Aktualisierte Ergebnisse einer Phase-1-Studie mit bb2121 bei Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom wurden am vergangenen Freitag auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) präsen­tiert. bb2121 ist eine potenzielle neue Myelombehandlung auf dem Gebiet der chimerischen Antigenrezeptor (CAR) T-Zellen-Therapien.

Die auf dem diesjährigen ASCO-Treffen präsentierten Ergebnisse bestä­ti­gen die bisherigen Ergebnisse, dass bb2121 eine erhebliche Aktivität gegen das Myelom aufweist.

Bei einigen der höheren Dosen von bb2121, die während der Studie getestet wurden, sprach fast jeder Patient, der mit dem Medikament behandelt wurde, auf die Behandlung an; die Gesamtan­sprech­rate lag bei fast 100 Prozent.

Für ein einzelnes Medikament eine Ansprechrate von fast 100 Prozent in irgendeiner Myelom-Patien­ten­population zu erreichen, ist eine beachtliche Leistung. Bei neu diagnostizierten Myelom-Patienten ist zum Beispiel eine Drei-Medikamenten-Kombination, wie Revlimid (Lenalidomid), Velcade (Borte­zo­mib) und Dexamethason, notwendig, um eine nahezu 100-prozentige Ansprechrate zu er­rei­chen.

Die Patienten in der bb2121-Studie waren jedoch nicht neu diagnostiziert. Sie waren stark vorbe­han­delt, und es ist von daher unwahrscheinlicher als bei neu diagnostizierten Patienten, dass sie auf die Behandlung ansprechen. Die Studienteilnehmer wurden zuvor mit Revlimid, Velcade, Pomalyst (Poma­li­domid, Imnovid), Darzalex (Daratumumab) und Kyprolis (Carfilzomib) behandelt. Die Gesamt­ansprechrate auf die Behandlung mit bb2121 betrug nichtsdestotrotz 95,5 Prozent bei Studien­teil­nehmern, die mit höheren Dosen des Medikaments behandelt wurden.

Das Ansprechen auf bb2121 war auch tief. Jeder Patient, der auf die Behandlung angesprochen hatte und auf eine minimale Resterkrankung (MRD) getestet wurde, war MRD-negativ, was bedeutet, dass keine Anzeichen eines Myeloms im Knochenmark des Patienten gefunden werden konnten. Diese Patienten hatten ein medianes progressionsfreies Überleben von 17,7 Monaten.

Bei allen Patienten, die von den Forschern als "aktiv" beschriebene bb2121-Dosen erhielten, betrug das mediane progressionsfreie Überleben 11,8 Monate.

Wenn es irgendeine Enttäuschung über die Ergebnisse von bb2121 gab, war es die Tatsache, dass das progressionsfreie Überleben nicht länger war. Einige hatten gehofft, dass es in dieser Studie Anzeichen dafür geben könnte, dass bb2121 bei einigen Patienten kurativ sein kann. Das ist noch nicht der Fall, obwohl eine solche Reaktion zu sehen sein könnte, wenn bb2121 in der Zukunft bei Patienten getestet wird, die noch nicht viele Vortherapien erhalten haben.

Dr. Noopur Raje vom Massachusetts General Hospital in Boston präsentierte die bb2121-Ergebnisse am vergangenen Freitag. Sie beschrieb das Sicherheitsprofil von bb2121 in der Studie als beherrsch­bar, obwohl eine ganze Reihe von Patienten ein Zytokinfreisetzungssyndrom hatten, ein Zustand, in dem Entzündungen und Symptome von Infektionen ohne jegliche infektiöse Ursache auftreten.

Das US-amerikanische Pharmaunternehmen Celgene, das die Myelommedikamente Thalidomid, Revlimid und Pomalyst vertreibt, entwickelt bb2121 in Zusammenarbeit mit dem Biotechnologie-Unternehmen bluebird bio.

Die US-amerikanischen Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimitteln erteilte bb2121 im November 2017 den Status einer „Durchbruchstherapie“ (siehe entsprechende Presse­mitteilung; auf Englisch), und die Firma bluebird gibt an, dass sie 2019 bei den US-amerikanischen und europäischen Behörden Anträge für eine mögliche Zulassung von bb2121 als neue Myelom-Therapie einreichen wird. Solche Zulassungen würden, wenn sie erteilt würden, wahrscheinlich im Jahr 2020 erfolgen.

CAR T-Zell-Therapie

Die T-Zelltherapie mit dem chimären Antigenrezeptor (CAR) gehört zu einer breiteren Art von Krebs­therapien, den so genannten Immuntherapien, die das Immunsystem des Körpers zur Krebs­be­kämpfung nutzen wollen. Die CAR T-Zelltherapie gehört auch zu einer Behandlungsart, die als adoptive zelluläre Therapie bezeichnet wird und sich auf die Behandlung von Krankheiten mit veränderten T-Zellen konzentriert.

T-Zellen sind weiße Blutkörperchen, die Viren und Krebszellen angreifen und töten. Krebser­krankun­gen, die sich im Körper festsetzen können, haben jedoch Methoden entwickelt, die es den T-Zellen schwer machen, sie erfolgreich anzugreifen. Das erreichen sie unter anderem dadurch, dass sie es den T-Zellen schwer machen, sie als Krebszellen zu erkennen.

Bei der CAR T-Zelltherapie werden die T-Zellen eines Krebspatienten gesammelt und dann genetisch verändert, so dass sie besser in der Lage sind, die spezifische Krebsart des Patienten, wie zum Bei­spiel ein multiples Myelom, zu erkennen und anzugreifen. Die veränderten T-Zellen werden dann zur Fortpflanzung angeregt, so dass eine große Anzahl der veränderten Zellen wieder in den Körper des Patienten zurückgeführt werden kann, um (hoffentlich) den Krebs des Patienten zu behandeln.

Die Art und Weise, wie die T-Zellen verändert werden, um einen bestimmten Krebs besser zu identi­fi­zieren und anzugreifen, besteht darin, sie so zu modifizieren, dass sie von einem Protein angezogen werden, das sich auf der Oberfläche der Krebszellen befindet. Bei bb2121 beispielsweise werden die T-Zellen so verändert, dass sie von Zellen mit einem Oberflächenprotein namens B-Zellreifungs­anti­gen (BCMA) angezogen werden. Frühere Forschungen haben gezeigt, dass BCMA viele Pro­zes­se fördert, die das Wachstum, das Überleben und die Proliferation von Myelomzellen ermöglichen (siehe verwandte Beacon-Nachrichten; auf Englisch).

Design der bb2121 Phase-1-Studie

Die Phase-1-Studie "CRB-401" für bb2121 bestand aus zwei Teilen, deren Ergebnisse am vergan­ge­nen Freitag von Dr. Raje vorgestellt wurden.

Der erste Teil der Studie („Dosis-Eskalation") konzentrierte sich auf die Bestimmung der Sicherheit und der geeigneten Dosis von bb2121.

Im zweiten Teil der Studie („Dosis-Erweiterung“) wurde das Spektrum der getesteten Dosen auf die am wahrscheinlich aktivsten Dosen eingeengt und es wurde ein größerer Fokus auf die Beurteilung der Wirksamkeit des Medikaments gelegt.

Die am vergangenen Freitag vorgestellten Ergebnisse basieren auf Daten von 43 Patienten, die an einem Teil der Studie teilgenommen haben. Alle Patienten hatten ein rezidiviertes und refraktäres multiples Myelom im Spätstadium. Von den 43 Patienten waren 21 im Dosis-Eskalationsteil und 22 im Dosis-Erweiterungsteil der Studie.

Die Patienten in beiden Teilen der Studie waren stark vorbehandelt. Diejenigen im Dosis-Eskalations­teil der Studie hatten einen Median von sieben und diejenigen im Dosis-Erweiterungsteil der Studie acht Vortherapien erhalten. Fast alle Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation und Behandlung mit Velcade, Kyprolis, Revlimid, Pomalyst und Darzalex erhalten.

Im Rahmen der Dosiseskalation erhielten die Patienten eine von vier bb2121-Dosisstufen (50, 150, 450 oder 800 Millionen Zellen).

Im Erweiterungsteil der Studie erhielten die Studienteilnehmer bb2121-Dosen von 150 Millionen bis zu 450 Millionen Zellen.

Vor der CAR T-Zell-Infusion erhielten die Patienten eine Konditionierungsbehandlung mit Fludarabin (Fludara) und Cyclophosphamid (Cytoxan).

Studienergebnisse

Wirksamkeit

Die bei ASCO vorgestellten, aktualisierten Ergebnisse zeigen, dass fast alle Patienten (95,5 Prozent), die bb2121 in einer Dosis von über 150 Millionen Zellen in beiden Teilen der Studie erhielten, auf die Behandlung ansprachen, verglichen mit 57 Prozent der Patienten, die bb2121 in einer Dosis von 150 Millionen Zellen erhielten, und 33 Prozent der Patienten, die die niedrigste Dosis erhielten (50 Millionen Zellen).

Während ihrer Präsentation verwendete Dr. Raje den Ausdruck "aktive Dosis" zur Beschreibung von bb2121 Dosen von 150 Millionen Zellen oder mehr. Nach dieser Definition betrug die Ansprechrate auf die Behandlung mit einer aktiven Dosis von bb2121 81 Prozent.

Sechzehn Patienten, die auf die Behandlung mit bb2121 im ersten oder zweiten Teil der Studie an­sprachen, wurden ebenfalls auf minimale Resterkrankung getestet. Alle 16 oder 100 Prozent der Patienten waren MRD-negativ.

Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Ansprechen eines Patienten auf bb2121 nicht davon abhängt, wie viel BCMA, das von bb2121 anvisierte Protein, auf seinen Myelomzellen gefunden wurde. Die Gesamtansprechrate war bei Patienten mit niedrigem BCMA-Spiegel (100 Prozent) und Patienten mit hohem BCMA-Spiegel (91 Prozent) ähnlich.

Das mediane progressionsfreie Überleben von 18 auswertbaren Patienten, die im ersten Teil der Studie mindestens eine "aktive Dosis" (mindestens 150 Millionen Zellen) von bb2121 erhielten, betrug fast ein Jahr (11,8 Monate).

Das längste progressionsfreie Überleben wurde bei den Patienten in beiden Teilen der Studie beob­achtet, die einen negativen MRD-Status erreicht hatten. Das mediane progressionsfreie Über­leben dieser Patienten betrug fast eineinhalb Jahre (17,7 Monate).

Sicherheit

Insgesamt hatten 63 Prozent der Patienten ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), ein Zustand, in dem Entzündungen und Symptome von Infektionen ohne jegliche infektiöse Ursache auftreten. Die meisten Fälle waren mild bis moderat; nur 5 Prozent der Studienteilnehmer hatten ein schweres CRS, das sich innerhalb von 24 Stunden auflöste. Wie bereits erwähnt, war der Anteil der Patienten mit CRS bei höheren Dosierungen größer (82 Prozent bei Dosierungen über 150 Millionen Zellen im Vergleich zu 32 Prozent bei 150 Millionen Zellen).

Hinzu kommt, dass ein Drittel der Patienten (33 Prozent) Neurotoxizität wie Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Verwirrung, Gedächtnisstörungen oder Zittern verspürte.

Was die blutbedingten Nebenwirkungen betrifft, so wurden bei 81 Prozent der Patienten starke Reduk­tionen der weißen Blutkörperchen beobachtet und fast zwei Drittel der Patienten (61 Prozent) hatten sehr niedrige Blutplättchenwerte.

Die bb2121 Ergebnisse in der Perspektive

Die Ergebnisse der Wirksamkeit von bb2121 sind beeindruckend für ein einzelnes Medikament, das zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom eingesetzt wird, die bereits viele Vortherapien erhalten haben.

Zwei Vergleiche mit Darzalex, einem Medikament, das weithin als sehr wirksame Myelom-Therapie angesehen wird, geben Aufschluss über die Wirksamkeit von bb2121.

In einer Phase 2-Studie mit Darzalex als Einzelmedikament zur Behandlung von Patienten mit rezi­di­vier­tem Myelom, die zuvor einen Median von 5 Vortherapien hatten, betrug die Gesamt­an­sprech­rate 29 Prozent und das mediane progressions­freie Überleben 3,7 Monate (entsprechender Fach­zeit­schrif­ten­artikel; auf Englisch).

In einer Phase-2-Studie mit Darzalex, Pomalyst und Dexamethason bei Myelompatienten mit einem Median von 4 Vortherapien betrug die Gesamt­ansprech­rate 60 Prozent und das mediane pro­gres­sions­freie Überleben 8,8 Monate (entsprechender Fachzeitschriftenartikel; auf Englisch).

Wie bereits erwähnt, hatten die Patienten in der bb2121-Studie einen Median von 7 bis 8 Vortherapien erhalten, die Ansprechrate betrug 81 Prozent bei Patienten, die eine aktive Dosis des Medikaments erhielten, und das progressionsfreie Überleben betrug 11,8 Monate bei Patienten mit aktiver Dosis.

Weitere Informationen

Weitere Informationen zu den bei ASCO in der vergangenen Woche vorgestellten bb2121-Ergeb­nis­sen finden Sie in der entsprechenden Zusammenfassung und Präsentation (PDF, mit freundlicher Genehmigung von Dr. Raje, beide auf Englisch).

Eine klinische Phase-2-Studie mit bb2121, bekannt als "KarMMa", läuft derzeit in Zentren in den USA, Kanada und Europa. Sie wird fast 100 Patienten rekrutieren, die an einem Myelom erkrankt sind. Weitere Informationen finden Sie auf dieser Seite unter clinicaltrials.gov.

Abschließend sei darauf hingewiesen, dass sich eine weitere CAR T-Zelltherapie, die als potenzielle Myelombehandlung entwickelt wird und die auch auf das von bb2121 anvisierte Protein BCMA abzielt, in Entwicklung befindet. Das andere Medikament, bekannt als JNJ-6828284528, wird von Janssen Pharmaceuticals, einer Tochtergesellschaft von Johnson & Johnson, entwickelt.

Eine klinische Phase 1b/2-Studie mit JNJ-68284528 soll noch in diesem Jahr beginnen. Das Janssen-Medikament basiert auf der CAR T-Zelltherapie LCAR-B38M, die ursprünglich von der chinesischen Firma Legend Biotech entwickelt wurde (siehe Pressemitteilung; auf Englisch). Die Ergebnisse einer Phase-1-Studie mit LCAR-B38M, die in China durchgeführt wurde, wurden auf dem ASCO-Treffen im vergangenen Jahr bekannt gegeben (entsprechende ASCO 2017 Zusammenfassung; auf Englisch). Die Ergebnisse, die zeigten, dass 100 Prozent der Studienteilnehmer auf die Behandlung mit LCAR-B38M ansprachen, erregten große Aufmerksamkeit.