Ergebnisse einer neuen Phase 2-Studie zeigen, dass die Kombination von Kyprolis, Revlimid und Dexamethason bei rezidivierten und refraktären Myelompatienten wirksam ist.

So zeigen die Ergebnisse, dass 77 Prozent der Patienten auf die Behandlung angesprochen haben. Die Forscher weisen darauf hin, dass das in der Studie beoachtete Ansprechen schnell (die mittlere Ansprechzeit betrug einen Monat) und robust waren (die mittlere Ansprechdauer betrug 22 Monate).

Den Forschern zufolge sind die Ergebnisse besonders ermutigend, weil ein Viertel der Patienten auf Velcade (Bortezomib) und fast Hälfte auf Revlimid (Lenalidomid) refraktär waren.

Den Forschern zufolge ist das Nebenwirkungsprofil der Kombination ähnlich wie in vorhergehenden Studien. Die meisten schweren Nebenwirkungen betrafen das blutbildende System. Zwanzig Prozent der Patienten brachen die Studie wegen der Nebenwirkungen ab; eine Abbruchrate, die die Forscher als „moderat“ bezeichnen.

Insgesamt beschreiben die Forscher die Wirkung und Sicherheit dieser Dreierkombination in dieser Patientengruppe als vergleichbar mit anderen Dreierkombinationen, die einen Proteasomenhemmstoff wie Velcade, eine immunmodulatorische Substanz wie Revlimid, Thalidomid oder Pomalyst (Pomalidomid, Imnovid) und Dexamethason beinhalten.

Auf Grundlage dieser Ergebnisse glauben die Forscher, dass diese Dreierkombination eine "überzeugende" Behandlungsoption für rezidivierte Myelompatienten ist.

Die Kombination wird zurzeit in einer Phase 3-Studie untersucht, die diese Dreierkombination mit Revlimid und Dexamethason vergleicht.

Hintergrund

Kyprolis (Carfilzomib) wurde im letzten Jahr von der US-amerikanische FDA-Behörde für die Behandlung von Myelompatienten genehmigt, die mindestens zwei Vortherapien, einschließlich Velcade und einer immunmodulatorischen Substanz, erhalten hatten und innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung ihrer letzten Therapie rezidiviert sind (siehe verwandte Nachrichten von Myeloma Beacon; auf Englisch).

Kyprolis gehört derselben Substanzklasse wie Velcade, den sogenannten Proteasomenhemmstoffen, an. Es wird zurzeit in der Kombination mit anderen Anti-Myelom-Medikamenten sowohl bei neu diagnostizierten als auch bei rezidivierten oder refraktären Myelompatienten untersucht.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Dreifach-Kombinationstherapien unter Einschluss eines Proteasomenhemmstoffs und einer immunmodulatorischen Substanz die Ergebnisse bei Myelompatienten mit fortgeschrittener Krankheit im Vergleich zu Zweifach- Kombinationstherapien verbessern.

Zum Beispiel haben in einer Phase 2-Studie mit Revlimid, Velcade und Dexamethason 64 Prozent der rezidivierten und/oder refraktären Myelompatienten mindestens eine teilweise Remission erreicht (siehe betreffenden Konferenzbeitrag; auf Englisch).

Studiendesign

In dieser Phase 2-Studie wurden zwischen Juni 2008 und Februar 2010 52 rezidivierte und refraktäre Myelompatienten an verschiedenen Behandlungszentren in den Vereinigten Staaten rekrutiert.

Das mittlere Alter der Studienteilnehmer betrug 63 Jahre, und über ein Fünftel der Patienten hatte risikoreiche, chromosomale Abnormitäten. Die mittlere Zeit seit Diagnosestellung betrug 3,1 Jahre.

Die Patienten hatten eine mittlere Anzahl von drei Vortherapien, einschließlich Velcade (81 Prozent der Patienten) und Revlimid (73 Prozent), erhalten. Ungefähr die Hälfte der Patienten (56 Prozent) erhielt auch eine Stammzelltransplantation.

Insgesamt waren 25 Prozent der Patienten auf Velcade refraktär, 44 Prozent waren auf Revlimid refraktär, und 27 Prozent hatten vorher kein Revlimid erhalten.

Die Patienten erhielten 20 mg/m² Kyprolis intravenös an den Tagen 1 und 2 des ersten Behandlungszyklus. Die Dosis wurde dann auf 27 mg/m² an den Tagen 8, 9, 15, und 16 des ersten Behandlungszyklus und in allen anschließenden Behandlungszyklen erhöht. Die Patienten erhielten ebenfalls 25 mg Revlimid pro Tag über 21 Tage und 40 mg Dexamethason einmal wöchentlich während jedes 28-tägigen Behandlungszyklus.

Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 24 Monate.

Studienergebnisse

Von den 52 Patienten sprachen 77 Prozent auf die Behandlung an; 4 Prozent erreichten eine stringente komplette Remission, 2 Prozent eine komplette Remission, 37 eine sehr gute teilweise Remission und 35 Prozent ein teilweise Remission.

Die mittlere Zeit bis zum Ansprechen betrug einen Monat, und die mittlere Behandlungsdauer 22 Monate.

Eine weitere Analyse zeigte, dass die Rate an kompletten Remissionen auch unter Velcade-refraktären und Revlimid- refraktären Patienten hoch war.

Von den Velcade-refraktären Patienten sprachen 69 Prozent auf die Behandlung für eine mittlere Dauer von 22 Monaten an. Von den Revlimid- refraktären Patienten sprachen 70 Prozent auf die Behandlung für eine mittlere Dauer von 11 Monaten an.

Wie erwartet, war die Ansprechrate unter denjenigen Patienten besonders hoch, die vorher nicht mit Revlimid  behandelt worden waren; 86 Prozent dieser Patienten sprachen auf die Kyprolis-Revlimid-Dexamethason Kombination an und die mittlere Ansprechdauer wurde noch nicht erreicht.

Das mittlere progressionsfreie Überleben für alle Patienten betrug 15,4 Monate. Es war dasselbe für Velcade-refraktäre Patienten und 7,9 Monate für Revlimid-refraktäre Patienten. In Revlimid-naiven Patienten wurde das mittlere progressionsfreie Überleben noch nicht erreicht.

Die Forscher bemerken jedoch, dass fast alle Patienten (94 Prozent) schwerere Nebenwirkungen hatten, die vor allem das hämatologische System betrafen. Die Patienten hatten niedrige Lymphozytenzahlen (48 Prozent), niedrige Neutrophilenzahlen (33 Prozent), niedrige Thrombozytenzahlen (19 Prozent) und niedrige rote Blutkörperchen (19 Prozent).

Insgesamt hatten 27 Prozent der Patienten eine periphere Neuropathie (Schmerzen,  Missempfindungen oder Sensibilitätsverlust in den Extremitäten), aber nur 2 Prozent der Fälle waren schwerwiegend.

Außerdem hatten 19 Prozent der Patienten kardiale Nebenwirkungen, wie einen unregelmäßigen Herzschlag oder eine Herzkrankheit.

Zwanzig Prozent der Patienten brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab.

Außerdem sind drei Patienten während der Behandlung gestorben; Krankheitsprogression war Todesursache in diesen Fällen.

Vergleich der Ergebnisse mit anderen Dreier-Kombinationen für das rezidivierte multiple Myelom

Mehrere Studien haben Dreier-Kombinationen bei Myelompatienten untersucht, die eine bis drei Vortherapien erhalten haben.

Zum Beispiel gibt es zusätzlich zur bereits erwähnten Phase 2-Studie mit Revlimid, Velcade und Dexamethason (RVD) eine Phase 1-Studie mit Pomalyst, Velcade und Dexamethason (PVd), die mit ähnlichen Patienten durchgeführt wurde, sowie eine Phase 2-Studie mit Elotuzumab, Revlimid und Dexamethason.

Ein Vergleich der Ergebnisse der aktuellen Studie mit denjenigen der RVD Studie zeigt, dass die Kyprolis-Revlimid-Dexamethason Kombination eine höhere Ansprechrate und ein deutlich niedrigeres Auftreten der peripheren Neuropathie hat.

In der Phase 1-Studie mit Pomalyst-Velcade-Dexamethason betrug die Gesamtansprechrate 73 Prozent; 40 Prozent der Patienten in dieser Studie berichteten über eine periphere Neuropathie (siehe verwandte Nachrichten von Myeloma Beacon). Alle Patienten in dieser Studie waren vorher jedoch sowohl mit Revlimid als auch mit Velcade behandelt worden. Andererseits betrug die mittlere Zahl an Vortherapien in der PVd Studie zwei, im Vergleich zu drei Vortherapien in der Kyprolis-Revlimid-Dexamethason Studie.

Die Gesamtansprechrate in der Phase 2 Elotuzumab, Revlimid und Dexamethason Studie betrug 92 Prozent für die bevorzugte Dosis, ohne dass Fälle von peripherer Neuropathie berichtet wurden (siehe verwandte Nachrichten von Myeloma Beacon). Jedoch war keiner der Patienten in dieser Studie vorher mit Revlimid behandelt worden, und die Studie ist mit einer Substanz (Elotuzumab) durchgeführt worden, die noch nicht zugelassen und verfügbar ist.

Vergleiche zwischen klinischen Studien sollten immer mit Vorsicht gemacht werden. Insbesondere gilt dies für Vergleiche zwischen Studien der Phase 1 und Phase 2. Meistens sind die in Phase 1-Studien gesehenen Ansprechraten niedriger als diejenigen, die in Phase 2 gesehen werden, weil viele der in einer Phase 1-Studie geprüften Dosen niedriger sind als diejenigen, die schließlich in Phase 2 und Phase 3- Studien verwendet werden.

Für weitere Informationen, siehe bitte die Studie in der Zeitschrift Blood (Zusammenfassung; auf Englisch).