Die diesjährige Jahresversammlung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) ist am Dienstag, dem 4. Juni 2013, in Chicago zu Ende gegangen.

Montag war gefüllt mit Forschung über das multiple Myelom. Der Tag fing mit einer Vortragssitzung an, auf der acht Vorträge über wichtige neue Myelomthemen gehalten wurden. Auf einer Postersitzung am Nachmittag wurden mehrere Poster über die Myelom-Forschung präsentiert.

Dieser Artikel fasst die wichtigsten Ergebnisse der Vortragssitzung zusammen. Ein weiterer Artikel wird über die Ergebnisse der Postersitzung berichten.

Der Inhalt in unseren täglichen Aktualisierungen basiert auf den tatsächlich gehaltenen Vorträgen und den auf der Sitzung präsentierten Postern, die sich inhaltlich häufig von den vor der Sitzung verfügbaren Zusammenfassungen unterscheiden.

Die ASCO-Updates von Myeloma Beacon schließen auch Links zu Präsentationen und Postern ein, die die ASCO-Moderatoren den Lesern von Myeloma Beacon zur Verfügung gestellt haben. Die Artikel von Myeloma Beacon werden auf der Myeloma Beacon-Website regelmäßig aktualisiert (in Englisch), weil mehr Moderatoren ihre Präsentationen und Poster Myeloma Beacon zur Verfügung stellen. Anhand der "aktualisierten" Zeit zu Beginn von aktualisierten Artikeln können Lesern sehen, ob neue Dateien oder anderer Inhalt hinzugefügt worden sind.

Daratumumab

Während der Vortragssitzung am Morgen hat Dr. Henk Lokhorst vom UMC Utrecht Ergebnisse des Phase 1-Teils einer Studie der Phase 1/2 von Daratumumab bei rezidivierten und refraktären Myelompatienten vorgetragen (Zusammenfassung; Vortrag [pdf] mit freundlicher Genehmigung von Dr. Lokhorst).

Daratumumab wird von der dänischen Biotechnologie-Firma Genmab zusammen mit Janssen Biotech, einer Johnson & Johnson (NYSE: JNJ) Tochtergesellschaft, entwickelt. Es ist ein monoklonaler Antikörper, wie Elotuzumab und Siltuximab, der dem Immunsystem signalisiert, Myelomzellen zu töten.

Der Phase 1-Teil dieser Studie schloss 32 rezidivierte und refraktäre Myelompatienten ein, die mit einer mittleren Anzahl von sechs Vortherapien behandelt wurden. Der Phase 2-Teil der Studie umfasst derzeit sieben Patienten.

Während der Phase 1 der Studie haben Patienten unterschiedliche Dosen von Daratumumab, im Intervall von 0,005 mg/kg bis 24 mg/kg, erhalten.

Von den 12 Patienten, die 4 mg/kg oder mehr Daratumumab erhielten, sprachen42 Prozent auf die Behandlung an; alle erreichten eine teilweise Remissionen. Weitere 25 Prozent erreichten eine minimale Remission.

Das mittlere progressionsfreie Überleben für diese Patientengruppe ist nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 18,4 Wochen noch nicht erreicht.

Während der Phase 1 der Studie hatten 44 Prozent der Patienten milde bis schwere infusionsbedingte Nebenwirkungen.

Die in die Phase 2 der Studie eingeschriebenen Patienten werden zurzeit mit der maximal tolerierten Dosis der Phase 1 der Studie behandelt: 8 mg/kg Daratumumab.

Die Daratumumab Studien-Ergebnisse wurden von Dr. Saad Usmani von der University of Arkansas for Medical Science in einem Vortrag besprochen, der auch während der Morgensitzung stattfand (Vortrag [pdf] mit freundlicher Genehmigung von Dr. Usmani).

Dr. Usmani beschrieb die Ergebnisse als vielversprechend, besonders weil die Patienten hochgradig refraktär waren. Seiner Meinung nach sind die Nebenwirkungen ähnlich wie denjenigen, die mit anderen monoklonalen Antikörpern beobachtet wurden.

Beim weiteren Vorgehen würde er gerne mehr über die klinischen und biologischen Merkmale der Patienten erfahren, weil er der Meinung ist, dass diese Informationen nützlich sind, um diejenigen Patienten zu identifizieren, die am meisten von Daratumumab profitieren.

Ixazomib

Dr. Shaji Kumar von der Mayo Klinik hat Ergebnisse einer Phase 1-Studie von Ixazomib (MLN9708) als Monotherapie bei rezidivierten und refraktären Myelompatienten besprochen, nachdem die Registrierung für die Studie vollendet wurde (Zusammenfassung; Vortrag [pdf] mit freundlicher Genehmigung von Dr. Kumar).

Ixazomib ist ein oral einzunehmender Proteasomeninhibitor in derselben Substanzklasse wie Velcade (Bortezomib). Er wird von Millennium Pharmaceuticals entwickelt, dieselbe Pharmafirma, die Velcade entwickelt hat und vermarktet.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Ixazomib sowohl beim neu diagnostizierten Myelom als auch beim rezidivierten und refraktären Myelom wirksam sein kann.

Die Studie schloss 60 rezidivierte und refraktäre Patienten mit einem mittleren Alter von 64 Jahren ein. Die Patienten waren mit einer mittleren Anzahl von vier Vortherapien, einschließlich Velcade (85 Prozent), Revlimid (Lenalidomid) (97 Prozent), Thalidomid (53 Prozent) und Kyprolis (Carfilzomib) (15 Prozent), behandelt worden.

Die mittlere Zeit nach Diagnosestellung betrug 4,9 Jahre, und 72 Prozent der Patienten waren auf ihre letzte Therapie refraktär.

Bis jetzt haben Patienten eine mittlere Anzahl von zwei Therapiezyklen erhalten, und 5 Prozent werden derzeit noch behandelt.

Von 50 auf ihr Ansprechen auswertbaren Patienten haben 18 Prozent auf die Therapie angesprochen; 2 Prozent erreichten eine sehr gute teilweise Remission und 16 Prozent eine teilweise Remission. Progressionsfreie und Gesamtüberlebensraten sind noch nicht verfügbar.

Laut Dr. Kumar wird Ixazomib ziemlich gut vertragen und die Nebenwirkungen stimmen mit denen anderer Substanzen derselben Kategorie überein.

Häufige schwere Nebenwirkungen waren niedrige Thrombozytenzahlen (33 Prozent), Diarrhöe (17 Prozent), niedrige Leukozytenzahlen (16 Prozent), Erschöpfung (8 Prozent), verminderter Appetit (7 Prozent) und Brechreiz (7 Prozent). Außerdem haben 18 Prozent der Patienten eine milde, medikamentenabhängige periphere Neuropathie.

Bei 32 Prozent der Patienten musste die Dosis reduziert werden, und 12 Prozent brachen die Behandlung wegen der Nebenwirkungen ab.

Dr. Usmani besprach in seiner Rezensionspräsentation auch die Ergebnisse der Ixazomib-Studie.

Dr. Usmani sagte, dass Ixazomib als Einzelsubstanz eine gute Wirkung bei rezidivierten und refraktären Patienten gezeigt hat. Er wies aber auch daraufhin, dass nur ein Bruchteil von Patienten mit risikoreichen chromosomalen Abnormalitäten in die Studie eingeschlossen worden sind.

Er machte sich auch Gedanken um die Tatsache, dass Patienten mit bestehender milder oder schwerer peripherer Neuropathie nicht in die Studie eingeschlossen wurden. Er meint, dass der Ausschluss die Interpretation der  Ergebnisse der Phase 2-Studie in Frage stellen wird, weil ein Drittel der Velcade-behandelten Patienten eine milde oder schwere periphere Neuropathie haben.

Pomalyst plus niedrig dosiertes Dexamethason gegenüber hoch dosiertem Dexamethason

Dr. Katja Weisel vom Universitätskrankenhaus in Tübingen präsentierte aktualisierte Ergebnisse einer Phase 3-Studie, die die Wirkung und Sicherheit von Pomalyst (Pomalidomid) in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason mit hochdosiertem Dexamethason vergleicht (Zusammenfassung; Vortrag [pdf] mit freundlicher Genehmigung von Dr. Weisel).

Pomalyst ist eine immunmodulatorische Substanz in derselben Substanzklasse wie Revlimid und Thalidomid. Es arbeitet, indem es das Immunsystem des Patienten veranlasst, Myelomzellen ins Visier zu nehmen und zu zerstören.

Zwischenergebnisse der Phase 3-Studie haben gezeigt, dass Pomalyst plus niedrig dosiertes Dexamethason das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu hoch dosiertem Dexamethason allein verlängert. Auf Grundlage dieser Ergebnisse hat der unabhängige Gutachterausschuss empfohlen, dass Patienten, die hoch dosiertes Dexamethason erhalten, auch Zugang zu Pomalyst erhalten sollten; 50 Prozent der Patienten haben dann Pomalyst erhalten.

Auf dem ASCO-Meeting präsentierte Dr. Weisel die Ergebnisse der aktualisierten Überlebensanalyse.

Die Studie schloss 455 rezidivierte und refraktäre Myelompatienten mit einem mittleren Alter von 64 Jahren ein. Sie hatten eine mittlere Anzahl von fünf Vortherapien erhalten, und 74 Prozent der Patienten waren sowohl auf Revlimid als auch auf Velcade refraktär.

Die aktualisierte Überlebensanalyse zeigte, dass nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 10 Monaten die Gesamtansprechrate für Patienten, die mit Pomalyst plus niedrig dosiertem Dexamethason behandelt wurden, 31 Prozent betrug; 1 Prozent erreichte eine komplette Remission, 5 Prozent eine sehr gute teilweise Remission und 26 Prozent eine teilweise Remission. Im Vergleich dazu sprachen nur 10 Prozent der Patienten, die hoch dosiertes Dexamethason erhielten, auf die Behandlung an; 1 Prozent mit einer sehr guten teilweisen Remission und 9 Prozent mit einer teilweisen Remission.

Patienten, die Pomalyst plus niedrig dosiertes Dexamethason erhielten, hatten ein mittleres progressionsfreies Überleben von 4 Monaten gegenüber 1,9 Monaten für diejenigen, die hoch dosiertes Dexamethason allein erhielten.

Das mittlere Gesamtüberleben für Patienten, die Pomalyst plus niedrig dosiertes Dexamethason erhielten, betrug 12,7 Monate im Vergleich zu 8,1 Monaten für Patienten, die mit hoch dosiertem Dexamethason behandelt wurden.

Dr. Weisel wies darauf hin, dass der Überlebensvorteil aufrechterhalten wurde, ungeachtet der Tatsache, dass 50 Prozent der Patienten, die hoch dosiertes Dexamethason erhielten, zur Pomalyst plus niedrig dosiertem Dexamethason-Behandlungsgruppe hinübergewechselt sind.

Für Patienten, die Pomalyst plus niedrig dosiertes Dexamethason gegenüber hoch dosiertes Dexamethason allein erhielten, waren die häufigsten schweren bis lebensbedrohlichen Nebenwirkungen niedrige Leukozytenzahlen (42 Prozent gegenüber 15 Prozent), Anämie (27 Prozent gegenüber 29 Prozent) und Infektion (24 Prozent gegenüber 23 Prozent).

Kyprolis plus Melphalan und Prednison

Im weiteren Verlauf der Sitzung präsentierte Dr. Cyrille Touzeau vom Universitätskrankenhaus in Nantes Ergebnisse einer Phase 1/2-Studie von Kyprolis plus Melphalan (Alkeran) und Prednison bei neu diagnostizierten Myelompatienten im Alter von über 65 Jahren (Zusammenfassung; Vortrag [pdf] mit freundlicher Genehmigung von Dr. Touzeau).

Kyprolis ist ein Proteasomenhemmstoff in derselben Substanzklasse wie Velcade und Ixazomib (MLN9708).

Die Phase 1-Studie schloss 24 neu diagnostizierte Myelompatienten über 65 Jahre ein.

Die Patienten in dieser Studie erhielten zwischen 20 mg/m² und 45 mg/m² Kyprolis plus Melphalan und Prednison, um die maximal tolerierte Dosis von Kyprolis in dieser Kombination zu bestimmen. Die maximale Dosis für Kyprolis ist von der US-amerikanischen Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimitteln auf 27 mg/m² pro Behandlung begrenzt.

Zwei Patienten, die mit 45 mg/m² Kyprolis behandelt wurden, hatten dosislimitierende Nebenwirkungen. So wurde die maximal tolerierte Dosis auf 36 mg/m² festgelegt.

In der Phase 2-Studie wurden 44 zusätzliche neu diagnostizierte, ältere Patienten eingeschrieben und mit 36 mg/m² Kyprolis in der Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt. Insgesamt hatten die Patienten beider Studienphasen ein mittleres Alter von 72 Jahren.

Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 12 Monate.

Von den 68 Patienten aus beiden Studienphasen, die auf ihr Ansprechen ausgewertet wurden, sprachen 91 Prozent auf die Behandlung an; 6 Prozent erreichten eine komplette Remission, 50 Prozent eine sehr gute teilweise Remission und 35 Prozent eine teilweise Remission.

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug das mittlere progressionsfreie Überleben 22 Monate und die geschätzte 2-jährige Gesamtüberlebensrate 87 Prozent.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Kyprolis plus Melphalan und Prednison waren niedrige rote Blutkörperchen (54 Prozent), Infektionen (52 Prozent) und Erschöpfung (40 Prozent). Außerdem haben 43 Prozent kardiale Komplikationen und 6 Prozent der Patienten hatten eine milde bis schwere periphere Neuropathie.

Insgesamt haben 11 Prozent der Patienten die Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen.

In seiner Besprechung dieser Ergebnisse sagte Dr. Usmani, dass er die hohen Ansprechraten der Kombination sehr vielversprechend findet. Jedoch fügte er hinzu, dass er über die hohe Rate von kardialen Nebenwirkungen besorgt ist, die in dieser Studie beobachtet wurden, weil ältere Patienten oft bereits Herzerkrankungen haben.

Dennoch findet er, dass diese Kombination eine gute Behandlungsoption für neu diagnostizierte Myelompatienten ist, die für die Transplantation ungeeignet sind.

Melphalan-Prednison-Revlimid gegenüber Tandem-Transplantation

Dr. Antonio Palumbo von der Universität in Turin hat Ergebnisse einer Studie vorgetragen, die eine Kombinationsbehandlung von Melphalan (Alkeran), Prednison und Revlimid (Lenalidomid) (MPR) mit Tandem-Stammzelltansplantation vergleicht. Diese Studie hat auch die Wirkung der Erhaltungstherapie mit Revlimid im Anschluss an jede dieser Therapien untersucht (Zusammenfassung; Vortrag [pdf] mit freundlicher Genehmigung von Dr. Palumbo).

Die Studie schloss 402 neu diagnostizierte Myelompatienten mit einem mittleren Alter von 58 Jahren ein.

Alle Patienten in der Studie erhielten zuerst vier 28-tägige Zyklen von Revlimid zusammen mit niedrig dosiertem Dexamethason.

Dann wurden die Patienten zufällig (randomisiert) in eine von vier Gruppen aufgeteilt. Zwei Gruppen erhielten sechs Zyklen MPR. Eine dieser zwei Gruppen erhielt dann auch eine Erhaltungstherapie mit Revlimid nach ihrer MPR Therapie, während die andere keine weitere Behandlung erhielt.

Die anderen zwei Gruppen erhielten eine Tandem-Stammzelltransplantation. Wieder erhielt eine dieser zwei Gruppen auch eine Revlimid-Erhaltungstherapie nach den Transplantationen, während die andere keine weitere Behandlung erhielt.

Ansprechraten nach MPR oder Transplantation wurden während der Präsentation nicht berichtet.

Die Gesamtansprechrate bei Patienten, die die Erhaltungstherapie mit Revlimid erhielten, betrug 78 Prozent; 23 Prozent erreichten eine komplette Remission, 25 Prozent eine sehr gute teilweise Remission und 30 Prozent eine teilweise Remission.

Die Gesamtansprechrate für Patienten, die kein Revlimid erhielten, war mit 77 Prozent sehr ähnlich; 19 Prozent erreichten eine komplette Remission, 29 Prozent eine sehr gute teilweise Remission und 29 Prozent eine teilweise Remission.

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 45 Monaten betrug das mittlere progressionsfreie Überleben 24 Monate für Patienten mit MPR im Vergleich zu 38 Monaten für Patienten mit Tandem-Transplantation.

Das mittlere progressionsfreie Überleben für Patienten, die die Erhaltungstherapie mit Revlimid erhielten, betrug 37 Monate gegenüber 26 Monaten für Patienten, die keine Erhaltungstherapie erhielten.

Die fünfjährige Gesamtüberlebensrate von der Zeit der Diagnosestellung an betrug 62 Prozent für Patienten, die MPR erhielten, 71 Prozent für Patienten, die die Tandem-Transplantation erhielten, 75 Prozent für Patienten, die Erhaltungstherapie mit Revlimid erhielten, und 58 Prozent für Patienten, die keine Erhaltungstherapie erhielten.

Die Studienergebnisse wurden von Dr. Sagar Lonial vom Winship Cancer-Institute an der Emory University in einem anderen Rezensionsvortrag (pdf] mit freundlicher Genehmigung von Dr. Lonial) besprochen.

Laut Dr. Lonial zeigen die aktuellen Ergebnisse den klaren Vorteil der Hochdosis-chemotherapie mit Stammzelltransplantation sowie der Erhaltungstherapie.

Dr. Lonial meinte auch, dass die Ergebnisse von Dr. Palumbo darauf hinweisen, dass die Gesamtansprechrate, so wie sie heute verwendet wird, nicht die beste Methode ist, den langfristigen Vorteil einer Therapie zu bewerten, in Anbetracht dessen, dass die Ansprechraten für Patienten mit und ohne Revlimid-Erhaltungstherapie sehr ähnlich waren, sich das progressionsfreie und das Gesamtüberleben jedoch deutlich zwischen den beiden Behandlungsgruppen unterschied. Seiner Meinung nach sind das progressionsfreie und das Gesamtüberleben zurzeit die beiden Faktoren, die den langfristigen Vorteil einer Behandlung am besten definieren.

Sekundäre Malignome

Dr. Palumbo präsentierte auch Ergebnisse einer Meta-Analyse, die die Beziehung zwischen der Behandlung mit Revlimid und der Wahrscheinlichkeit untersucht, ein sekundäres Malignom zu entwickeln (Zusammenfassung; Vortrag [pdf] mit freundlicher Genehmigung von Dr Palumbo).

Die bisherige Forschung hat gezeigt, dass Patienten, die eine Revlimid-Erhaltungstherapie bekommen, eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, ein sekundäres Malignom zu entwickeln, als Patienten, die keine Revlimid-Erhaltungstherapie bekommen (siehe verwandte Nachrichten von Myeloma Beacon; auf Englisch).

In der aktuellen Analyse haben die Forscher retrospektiv Daten von 6.383 Myelompatienten ausgewertet, die an randomisierten klinischen Studien teilgenommen haben. Einige wurden mit Revlimid behandelt, andere nicht. Die Patienten hatten ein mittleres Alter von 69 Jahren.

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 30 Monaten haben 6,6 Prozent der Patienten sekundäre Malignome entwickelt; 2,9 Prozent hatten Blutkrebserkrankungen und 3,6 Prozent solide Tumore.

Solide Tumore waren bei Patienten, die mit und ohne Revlimid behandelt wurden, ähnlich häufig.

Jedoch war die Frequenz von Blutkrebserkrankungen bei mit Revlimid behandelten Patienten deutlich höher. Die Wissenschafter fanden jedoch heraus, dass dieses erhöhte Risiko auf Patienten beschränkt ist, die Revlimid in Kombination mit Melphalan erhalten haben.

In einem Rezensionsvortrag, der auch ein Teil der Morgensitzung war, sagte Dr. Jonathan Kaufman vom Winship Cancer Institute an der Emory University, dass er trotz des erhöhten Risikos eines Zweitmalignoms bei Patienten, die mit Revlimid und Melphalan behandelt wurden, der Meinung ist, dass die Vorteile von Revlimid nach der Transplantation die Nachteile überwiegen. Er wird von daher weiterhin die Vor- und Nachteile der Revlimid-Erhaltungstherapie mit den betreffenden Patienten besprechen.

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Myelomvorträge vom Rest des vierten Tages werden auch in einem Myeloma Beacon-Artikel zusammengefasst und später veröffentlicht. Zusätzliche Berichte der wichtigsten Forschungsergebnisse werden nach dem Meeting veröffentlicht. Für alle Artikel von Myeloma Beacon über das diesjährige ASCO-Meeting, siehe die gesamte ASCO 2013-Berichterstattung.

Anmerkung: Elektronische Kopien von Konferenzpräsentationen und Postern, die den Lesern von Myeloma Beacon zur Verfügung gestellt werden, sind nur für den persönlichen Gebrauch. Eine Weiterleitung oder Veröffentlichung der Dateien ist nicht gestattet; Hypertext-Links zu den Dateien sind unter Angabe des Autors und Myeloma Beacon erlaubt (zum Beispiel, "Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Jane Doe und Myeloma Beacon.")