Montag war der dritte Tag von "ASH 2010", der Jahresversammlung der amerikanischen Gesellschaft of Hematology. Dieser Tag war der ereignisreichste, was das multiple Myelom anbetrifft. Die Vorträge, die die neuesten Ergebnisse der Myelom-Forschung zusammenfassen, fanden von 7 Uhr morgens bis 20 Uhr abends statt.

Es gab eine Vielzahl von Vorträgen und Postern über Velcade (Bortezomib), die dessen Nutzung bei verschiedenen Patientengruppen und in verschiedenen Kombinationen mit anderen Medikamenten untersuchten. Es gab auch einige wichtige Ergebnisse über Revlimid (Lenalidomid), darunter auch Ergebnisse, die eine Diskussion über die Sicherheit dieses Medikamentes auslösten.

Unter den neuen Medikamenten, die in Entwicklung sind, wurden als mögliche Myelomtherapien Pomalidomid und Carfilzomib in mehreren Vorträgen besprochen, und es gab einen Bericht über die neue experimentelle Behandlung mit PD 0332991.

Außerdem behandelten mehrere Vorträge Studienergebnisse, die Thalidomid betreffen und es gab eine Aktualisierung über die weitergehende Forschung über Zometa (Zoledronsäure) und seinen Einsatz beim multiplen Myelom.

Der erste Vortrag des Tages wurde von Dr. Laura Rosiñol aus Barcelona gehalten. Sie fasste die Ergebnisse einer spanischen Phase 3-Studie zusammen, die drei Induktionsbehandlungen vor Stammzelltransplantation bei neu diagnostizierten Myelompatienten unter 65 Jahren verglich (ASH Inhaltsangabe).

Die drei geprüften Induktionsbehandlungen waren: Thalidomid und Dexamethason (TD); Velcade, Thalidomid, und Dexamethason (VTD) und eine Mehrfach-Kombination mit der Abkürzung "VBMCP/VBAD/B", die Vincristin, BCNU (Carmustin), Cyclophosphamid, Melphalan (Alkeran), Prednison, Dexamethason und Velcade einschließt. (Diese Beschreibung der spanischen Studie im amerikanischen Studienregister enthält Details der VBMCP/VBAD/B Therapie).

Patienten in der Studie, die die VTD Induktionstherapie erhielten, hatten statistisch gesehen eine bedeutend bessere Gesamtansprechrate (35 Prozent) und ein besseres progressionsfreies Überleben (nach 27 Monaten war der Median noch nicht erreicht) im Vergleich zu den Patienten in den zwei anderen Armen der Studie. Zur gleichen Zeit betrug die vierjährige Gesamtüberlebensrate ungefähr 76 Prozent für alle drei Induktionsbehandlungen.

Unter den risikoreichen Myelompatienten waren die Gesamtansprechraten im VTD Arm bedeutend höher als in den anderen zwei Armen. Tatsächlich hatten risikoreiche Patienten, die die VTD Induktionsregierung erhielten, dieselbe Gesamtansprechrate wie Patienten mit normalem Risiko. Über alle Arme der Studie hinweg hatten Patienten mit der chromosomalen Abnormität t(11; 14) durchweg eine niedrigere Gesamtansprechrate (12 Prozent) als Patienten ohne die Abnormität.

Die Nebenwirkungen waren bei den drei Induktionsbehandlungen ähnlich, mit der bemerkenswerten Ausnahme, dass 12 Prozent der VTD Patienten eine periphere Neuropathie entwickelten (Nervenschäden an den Extremitäten, die Schmerzen und prickelnde Mißempfindungen verursachen können) im Vergleich zu 1 Prozent in den anderen zwei Patientengruppen.

Der folgende Vortrag am Montagmorgen wurde von Dr. David Vesole vom John Theurer Cancer Center in Hackensack, New Jersey gehalten. Er berichtete über Ergebnisse einer neuen Datenanalyse einer Studie, die den Einsatz von Revlimid und hoch dosiertem Dexamethason (RD) gegen Revlimid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) bei neu diagnostizierten Myelompatienten verglichen hat (ASH Inhaltsangabe).

Die ursprüngliche Analyse dieser Studie wurde 2009 veröffentlicht (siehe verwandte Nachrichten von Myeloma Beacon). Diese zeigte, dass das Überleben von Patienten im Rd Arm der Studie besser war. Patienten im Rd Arm nahmen 40 mg Dexamethason an den Tagen 1, 8, 15, und 22 eines 28-tägigen Zyklus ein. Patienten im RD Arm nahmen 40 mg Dexamethason an den Tagen 1-4, 9-12, und 17-20 eines 28-tägigen Zyklus ein.

Dr. Vesole berichtete, dass die Datenanalyse der Studie über alle Altersgruppen hinweg die ursprünglichen Ergebnisse der Studie nicht veränderte. Patienten im Arm mit der niedrigen Dosis hatten höhere Überlebensraten, egal ob sie im Alter bis 65 Jahre oder älter waren. Außerdem zeigten ältere Patienten im RD Arm der Studie einen schnelleren Krankheitsfortschritt als jüngere Patienten in demselben Arm. Obwohl jüngere Patienten zu Beginn ein besseres Ansprechen auf RD im Vergleich zu Rd zeigten, bedeutete dies kein besseres progressionsfreies Überleben oder besseres Gesamtüberleben. Dr. Vesole und seine Kollegen meinen deshalb, dass unabhängig vom Alter des Patienten die niedrige Dosis Dexamethason weiterhin der Therapiestandard für alle neu diagnostizierten Patienten sein sollte, die Revlimid erhalten.

Als nächste Rednerin auf der Tagesordnung stand Dr. María-Victoria Mateos vom Universitätskrankenhaus von Salamanca. Sie berichtete über die Ergebnisse einer spanischen Studie, in der untersucht wurde, wie groß der Einfluss von chromosomalen Abnormitäten bei älteren neu diagnostizierten Myelompatienten ist, die verschiedene Velcade-basierte Induktions- und Erhaltungstherapien erhalten haben (ASH Inhaltsangabe).

Die Hälfte der Patienten in der spanischen Studie erhielt eine Induktionstherapie mit Velcade, Melphalan und Prednison (VMP), während die andere Hälfte eine Velcade-Thalidomid-Prednison (VTP) Induktionsbehandlung erhielt. Die Hälfte jeder Gruppen bekam dann eine Erhaltungstherapie, die aus Velcade plus Thalidomid (VT) bestand, während die andere Hälfte eine Erhaltungstherapie mit Velcade plus Prednison (VP) erhielt.

Die Ansprechraten waren etwas niedriger für risikoreiche Patienten (definiert aufgrund ihrer chromosomalen Abnormitäten), aber statistisch ähnlich. Das progressionsfreie Überleben war bei risikoreichen Patienten schlechter, und dieser Unterschied wurde besonders nach der Erhaltungstherapie deutlich. Die Art der Induktionstherapie beeinflusste das progressionsfreie Überleben dabei nicht. Das Gesamtüberleben lag bei 38 Monaten für die risikoreiche Gruppe und war bei den Normal-Risikopatienten noch nicht erreicht.

Die Ansprechraten und das ereignissfreie Überleben waren ähnlich, unabhängig davon, ob Patienten Extrachromosomen (Hyperdiploidie) aufwiesen. Jedoch war das Gesamtüberleben unter Patienten mit Extrachromosomen höher.

Dr. Michel Attal vom Purpan Hopital in Toulouse berichtete von der endgültigen Datenanalyse der IFM Revlimid-Erhaltungsstudie (ASH Inhaltsangabe). Die IFM-Studie ist die europäische Kopie zur CALGB Revlimid-Erhaltungsstudie, die im Bericht von Myeloma Beacon ASH 2010 Tag 2 besprochen wurde. Zwischenergebnisse sowohl für die CALGB-Studie als auch für die IFM Studie wurden auf dem ASCO-Treffen diesen Sommer präsentiert (siehe verwandte Nachrichten von Myeloma Beacon).

Die IFM Studie wurde konzipiert, um eine Revlimid-Erhaltungstherapie mit Placebo nach der Stammzelltransplantation bei Myelompatienten zu vergleichen, die jünger als 65 Jahre sind. Patienten in der Studie erhielten eine Stammzelltransplantation unter Verwendung ihrer eigenen Stammzellen und danach eine Revlimid-Konsolidierung. Die Hälfte der Patienten erhielt eine Revlimid-Erhaltungstherapie, während die andere Hälfte ein Placebomittel einnahm.

Die Revlimid-Erhaltungstherapie verbesserte das Ansprechen und das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Transplantation ohne Erhaltungstherapie. Die Erhaltungstherapie steigerte die Zahl der Patienten mit kompletter Remission nicht. Jedoch lag vier Jahre nach der Diagnose das progressionsfreie Überleben bei 60 Prozent für die Revlimid-Erhaltungsgruppe im Vergleich zu 33 Prozent für die Placebo-Gruppe. Dieser Unterschied wurde auch dann gesehen, wenn die Patienten eine komplette Remission nach der Induktionstherapie erreichten. Dies zeigt die Wichtigkeit der Erhaltungstherapie, selbst wenn Patienten ein gutes Ansprechen nach der anfänglichen Behandlung erreichen.

Das Gesamtüberleben war sowohl für die Revlimid-Erhaltung als auch für den Placebo-Arm ähnlich. Die fünfjährige Überlebensrate nach Diagnosestellung betrug 83 Prozent bei allen Patienten. Dr. Attal sagte, dass eine längere Nachbeobachtung erforderlich ist, um den Einfluss der Erhaltungstherapie auf das Überleben zu bewerten. Jedoch sagte er auch, dass das bessere progressionsfreie Überleben mit der Erhaltungstherapie eine riesige Verbesserung in der Lebensqualität bedeutet: "Ich bin überzeugt, dass einige dieser Patienten geheilt werden."

Während der Frage & Antwort-Segmentes der Sitzung meinte ein Anwesender, dass die  "Revlimid-Erhaltungstherapie wahrscheinlich ein neuer Standard werden wird." Ein anderer Anwesender war aber skeptischer und wollte einen Unterschied im Gesamtüberleben sehen, weil die Erhaltungstherapie Nebenwirkungen verursacht und teuer ist.

Die Sorge über die potenziellen Nebenwirkungen der Revlimid-Erhaltungstherapie ist eine der wichtigen Entwicklungen der ASH-Sitzung dieses Jahres. Ergebnisse der IFM- und der CALGB-Studie zeigten, dass mehr Patienten in den Erhaltungsarmen dieser Studien Zweitmalignome zusätzlich zu ihrem Myelom entwickelten als Patienten in den Placebo-Armen der Studien.

In der CALGB-Studie entwickelten 15 Patienten im Erhaltungsarm sekundäre Malignome im Vergleich zu 10 Patienten im Placebo-Arm. In der IFM-Studie entwickelten 17 Patienten im Erhaltungsarm Zweitmalignome im Vergleich zu drei Patienten im Placebo-Arm.

Myeloma Beacon setzte sich mit Celgene in Verbindung, dem Hersteller von Revlimid, um einen Kommentar zu diesem Problem zu erhalten. Celgene hat bisher keine Antwort zur Verfügung gestellt.

Es ist jedoch noch unklar, ob diese Ergebnisse wirklich beweisen, dass eine Revlimid-Erhaltungstherapie zusätzliche sekundäre Malignome verursacht. Das einfache Vergleichen absoluter Zahlen ist aus mehreren Gründen irreführend. In beiden Studien wurden Patienten vom Placebo-Arm zum Erhaltungsarm eingeteilt, nachdem anfängliche Datenanalysen einen bedeutenden Vorteil der Erhaltungstherapie dokumentiert hatten. Außerdem bedeutet das längere progressionsfreie Überleben von Patienten im Erhaltungsarm, dass diese durchschnittlich länger beobachtet worden sind als die Placeboarm-Patienten. Unabhängig davon, wie ein Myelompatient behandelt worden ist, besteht die Gefahr sekundäre Malignome zu entwickeln, je länger die Zeit der Diagnosestellung her ist.

Darüber hinaus sollte darauf hingewiesen werden, dass trotz der vielen vorhergehenden Studien, die mit Revlimid durchgeführt worden sind, und der umfassenden Anwendung von Revlimid im klinischen Alltag, keine der Studien bis zum Zeitpunkt der CALGB und der IFM Präsentationen in den letzten Tage die Verbindung zwischen dem Medikament und sekundärem Krebs gesehen hat.

Dr. S. Vincent Rajkumar von der Mayo Klinik sagte Myeloma Beacon: "Ich bezweifle, dass es eine wahre Verbindung zwischen sekundärem Malignom und der [Revlimid] Therapie gibt, dies basiert auf unserer klinischen Erfahrung mit diesem Medikament."

Die Meinungsverschiedenheit über Revlimid und dem Auftreten von sekundären Malignomen ist wichtig, und Myeloma Beacon wird darüber ausführlicher in den kommenden Wochen berichten.

Im Anschluss an die Präsentation der IFM Studienergebnisse berichtete Dr. Gareth Morgan vom Institut für Krebs-Forschung in London über zusätzliche Ergebnisse seiner Studie, die den Gebrauch der Bisphosphonate Zometa und Bonefos (Clodronat) bei neu diagnostizierten Myelompatienten (ASH Inhaltsangabe) vergleicht.

Im Sommer diesen Jahres hatte Dr. Morgan auf der ASCO Jahresversammlung Ergebnisse präsentiert, die zeigen, dass mit Zometa behandelte Myelompatienten ein längeres Gesamtüberleben haben als Patienten, die mit Bonefos behandelt wurden.

Das Design der Studie von Dr. Morgan ist relativ kompliziert. Patienten konnten einem intensiven oder nichtintensiven Behandlungspfad folgen, der sich in Bezug auf die verwendete Induktionsbehandlung unterscheidet, ungeachtet dessen, ob Patienten eine autologe Stammzelltransplantation erhalten oder nicht. Nach der Gabe der Induktionstherapie wurden Patienten zufällig ausgewählt, um entweder mit Zometa oder mit Bonefos weiterbehandelt zu werden. Alle Patienten konnten auch eine Erhaltungstherapie mit Thalidomid zu erhalten.

In seiner Präsentation am Montag berichtete Dr. Morgan, dass die mit Zometa behandelten Patienten weniger Knochenkomplikationen im Vergleich zu den Patienten hatten, die mit Bonefos behandelt wurden, und das unabhängig davon, ob die Patienten schon zu Beginn der Studie irgendwelche Knochenschäden hatten.

Außerdem war die Behandlung mit Zometa immer mit besseren Ansprechraten und höheren Gesamtüberlebenszeiten verbunden, obwohl die Unterschiede zu den Ergebnissen für Bonefos nicht immer statistisch signifikant waren.

Aufgrund dieser neuen Ergebnisse fragten einige Anwesende auf der Sitzung, ob die Empfehlungen bezüglich des Gebrauches von Bisphosphonaten beim Myelom aktualisiert werden müssen. Dies schließt die Gabe von Zometa bei Diagnosestellung ein, unabhängig von der Knochengesundheit, und für eine längere Gabe als die zurzeit empfohlenen zwei Jahre.

Der letzte Vortrag in der Montagsmorgensitzung wurde von Dr. Philippe Moreau vom Universitätskrankenhaus in Nantes, Frankreich gehalten. Er präsentierte Ergebnisse einer Phase 3-Studie, die die intravenöse (iv) Behandlung von Velcade mit der subkutanen Gabe verglich (ASH Inhaltsangabe).

In Europa und den Vereinigten Staaten ist die iv-Gabe von Velcade zurzeit der einzige genehmigte Weg, Velcade zu verabreichen. Es ist jedoch eine neue Aufbereitung von Velcade in Entwicklung, die auch subkutan verabreicht werden kann. Das kann für viele Patienten günstiger sein, da subkutane Einspritzungen normalerweise zuhause durch Krankenschwestern oder vom Patienten selbst verabreicht werden können.

In der von Dr. Moreau vorgestellten Studie wurden rezidivierte Myelompatienten, die vorher noch nicht mit Velcade behandelt worden waren, in zwei Gruppen randomisiert, um entweder eine iv. oder subkutane Velcade-Behandlung zu erhalten. Alle Patienten erhielten zu Beginn bis zu vier Zyklen Velcade als Monotherapie. Danach konnten die Patienten, die nur eine partielle Remission und noch keinen Krankheitsprogress hatten, entscheiden, ob sie noch oral gegebenes Dexamethason zu ihrer Behandlung hinzuzufügen wollen.

Dr. Moreau berichtete, dass die Studienergebnisse keinen statistisch bedeutenden Unterschied zwischen dem iv. und subkutanen Arm der Studie in Bezug auf die mittlere Zahl von Behandlungszyklen, Zeit in der Studie, dem Prozentsatz von Patienten, die Dexamethason benötigten, Ansprechrate, Zeit bis zu Ansprechen, progressionsfreie Zeit und Gesamtüberleben aufwiesen. Die Gesamtansprechrate war 42 Prozent für beide Arme nach vier Behandlungszyklen und 52 Prozent nach acht Zyklen. Das Jahresüberleben war 76 Prozent für die iv-Behandlung und 73 Prozent für die subkutane Behandlung. Die progressionsfreie Zeit war, obwohl ähnlich, im iv.-Arm ein bisschen kürzer.

Die vielleicht bedeutendste Entdeckung der Studie bestand darin, dass die Nebenwirkungen mit subkutanem Velcade deutlich reduziert wurden. Schwere Nebenwirkungen kamen in 70 Prozent der iv-Patienten und nur 57 Prozent der subkutanen Patienten vor. Eine periphere Neuropathie kam in 53 Prozent der iv Patienten und 38 Prozent der subkutanen Patienten vor, diese war schwer in 16 Prozent, bzw. 6 Prozent der Patienten. Sechs Prozent der Patienten in der subkutanen Gruppe hatten Reaktionen an der Einstichstelle; ein Prozent der Gruppe hatte schwerere Reaktionen.

Dr. Moreau folgerte daraus, dass die Wirkung der subkutanen Velcadegabe mit der iv-Gabe vergleichbar ist, die subkutane Velcadeapplikation aber mit einem verbesserten Sicherheitsprofil - besonders hinsichtlich der peripheren Neuropathie- verbunden ist. "Nach meiner Meinung sind diese Ergebnisse für unsere Patienten wirklich wichtig," sagte Dr. Moreau. Ein Arzt im Publikum beschrieb die Ergebnisse als "fabelhafte Daten." Ein anderer Arzt wies darauf hin, dass die wöchentliche iv Velcade auch weniger Neuropathien verursacht. Es wäre gut zu wissen, wie gut die wöchentliche subkutane Velcadegabe ist, da sie sie sich besonders gut für die Erhaltungstherapie eignen würde.