Repasando todo lo que ha pasado en el mundo del mieloma múltiple desde enero del 2012, es difícil no quedarse asombrado por la cantidad de acontecimientos importantes que han tenido lugar.

Para empezar, está el hecho de que, en este tiempo, no uno, sino dos nuevos fármacos han recibido la aprobación de la Agencia Americana Food and Drug Administration (FDA). Antes del 2012, la FDA llevaba más de seis años sin aprobar nuevos fármacos.

Sin embargo el 2012 ha sido importante para la comunidad del mieloma por razones que van más allá de la actividad en los despachos de la FDA.

Este año también ha sido importante por nuevas investigaciones relacionadas con el mieloma. De hecho, a lo largo del año, The Myeloma Beacon publicó más de 100 artículos sobre importantes estudios relativos al mieloma.

Cada año, y como un servicio a la comunidad del mieloma múltiple, The Beacon hace una encuesta de ámbito mundial a los especialistas en mieloma para identificar las investigaciones más relevantes del año previo.

A lo largo del mes pasado, una vez más The Beacon llevó a cabo esta encuesta. A los participantes se les pidió que nombraran tres artículos publicados en el 2012 en revistas científicas de prestigio y tres conferencias presentadas en el 2012, que contenían los hallazgos o las implicaciones más importantes en relación con el mieloma múltiple.

Sus selecciones tanto en relación con los artículos publicados como en las conferencias se exponen a continuación.

Este año ha quedado muy claro quiénes han sido los ganadores en las dos categorías, porque en ambos casos han obtenido la nominación de tres cuartas partes de los que han respondido a la encuesta.

Entre todos los artículos y presentaciones hubo tres temas. El más votado, con mucho, fue el que incluía estudios en los que se investigaba la eficacia y seguridad de posibles nuevos fármacos contra el mieloma. Los otros dos temas fueron estudios que demostraban los riesgos y beneficios de la terapia de mantenimiento, y las investigaciones que ampliaban lo que conocemos sobre la ciencia básica del mieloma múltiple y su manejo.

El Dr. Adam Cohen, del Fox Chase Cancer Center, comentaba que los principales artículos publicados este año son los que tienen “el mayor impacto en la práctica clínica,” mientras que varios de los resúmenes de las conferencias más importantes “identifican nuevos fármacos con actividad anti-mieloma que tienen mecanismos de acción completamente diferentes a los de cualquier otro principio activo disponible en la actualidad.”

Artículos en revistas científicas

Los tres principales artículos del 2012 pueden tener un impacto inmediato en el tratamiento de pacientes con mieloma.

1: Kyprolis para el tratamiento del myeloma

Según los médicos consultados, los trabajos más importantes publicados en el 2012 fueron los que estudiaron el Kyprolis(carfilzomib) para el tratamiento del mieloma múltiple. Casi todos los médicos mencionaron uno o dos estudios con Kyprolis. Estos dos trabajos eran por un lado un ensayo en fase 1/2 de Kyprolis en combinación con Revlimid (lenalidomida) y dexametasona (Decadron) para pacientes con mieloma recién diagnosticado, y por otro lado el ensayo de fase 2 que se centraba en el Kyprolis como único agente, y que dio lugar a la aprobación del fármaco por la Agencia americana Food and Drug Administration (FDA).

El Dr. Vincent Rajkumar de la Clínica Mayo decía que el ensayo en fase 1/2 de Kyprolis más Revlimid y dexametasona es un “estudio prometedor sobre un régimen que está mostrando una gran actividad. Este régimen pronto será sometido en Estados Unidos a un ensayo en fase 3.”

Con respecto al ensayo clínico en fase 2 sobre el Kyprolis como agente único, la Dra. María Victoria Mateos del Hospital Universitario de Salamanca, en España, dijo que “este estudio confirma la eficacia de esta sustancia perteneciente a la segunda generación de inhibidores del proteasoma, manteniendo la eficacia de su predecesor [Velcade (bortezomib)] y mejorando la seguridad, ya que no induce neuropatía periférica [dolor, hormigueos o falta de sensibilidad en las extremidades].”

Según declaraba el Dr. David Vesole, del John Theurer Cancer Center, “este ensayo motivó la aprobación de la sustancia  por parte de la FDA, lo que constituye un importante complemento a las opciones terapéuticas para pacientes con recaídas de mieloma. Además, Kyprolis tiene menos neurotoxicidad que Velcade, ofreciendo una alternativa a los pacientes que ya no responden o que son intolerantes a Velcade debido a la aparición de neuropatía periférica.”

Para más información, pueden leer el artículo sobre Kyprolis-Revlimid-dexametasona en la revista Blood (en inglés) y la noticia sobre el tema en Beacon (en inglés). El artículo sobre Kyprolis como único fármaco está en Blood (en inglés) y en la nota de Beacon (en inglés). También se pueden consultar todos los artículos publicados en Beacon sobre Kyprolis (en inglés).

2: Mantenimiento con Revlimid después del trasplante con células madre

Para el segundo puesto, los médicos consultados eligieron dos estudios en fase 3 que demuestran que la terapia de mantenimiento con Revlimid después del trasplante de células madre dobla las cifras de supervivencia libre de progresión. No obstante, hay un cierto desacuerdo entre los especialistas sobre si los resultados demuestran que el mantenimiento con Revlimid tiene un beneficio significativo sobre la supervivencia global.

“Estos dos artículos muestran que el mantenimiento con Revlimid a bajas dosis puede doblar la duración de la respuesta después del trasplante autólogo con células madre,” según el Dr William Bensinger del French Hutchinson Cancer Re­search Center. “También demuestran que [el mantenimiento con Revlimid se asocia con] más episodios de neutropenia [cifras bajas de leucocitos], infección, así como un incremento en el riesgo de presentar cánceres primarios asociados.”

El Dr. Edward Libby, también del Fred Hutchinson Cancer Research Center, añadía: “Estos dos artículos ponen de manifiesto una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión después del trasplante, pero no mostraron mejoras en las cifras de supervivencia global.”

“Ambos ensayos confirman que el Revlimid como agente único después del trasplante autólogo de células madre doblan la supervivencia libre de progresión comparado con el placebo. Este hallazgo es muy importante,” afirmó la Dra. Mateos. “Aunque no se ha visto un beneficio significativo en cuanto a la supervivencia global en el estudio francés, la ventaja en la supervivencia libre de progresión tiene un gran valor.”

El Dr. Heinz Ludwig del Wilhelminenspital en Viena, Austria, por otro lado, cree que la terapia de mantenimiento con Revlimid ofrecerá un beneficio en la supervivencia global a ciertos pacientes con mieloma en los dos estudios. “Doblar la supervivencia libre de progresión es un hecho sin precedentes, y la supervivencia global ya es superior en el estudio CALBG. Si se prolonga el seguimiento puede que también comprobemos que los pacientes de riesgo bajo del otro estudio también presentan cifras mejores de supervivencia.”

Para más información, acceda a los estudios CALBG y Francés en la revista New England Journal of Medicine (en inglés), el reportaje de Beacon (en inglés), y todos los artículos de Beacon sobre terapia de mantenimiento (en inglés).

3: Pomalist para recaída de mieloma y mieloma refractario

El tercer lugar es para el ensayo clínico en fase 1 que dio lugar al esquema terapéutico de Pomalyst (pomalidomida) aprobado por la FDA. Este es el ensayo que justificó posteriores estudios con Pomalyst, con el resultado de su aprobación por la FDA.

“Este fue el estudio de fase 1 que permitió el subsiguiente ensayo para la aprobación de Pomalyst-dexametasona en recaídas de mieloma,” dijo el Dr. Sagar Lonial del Emory Winship Cancer Institute. “Este estudio documenta de manera elegante la seguridad y eficacia de este fármaco tan activo, y explica por qué 4 mg es la dosis aconsejada para muchos de los pacientes con recaídas y con mieloma refractario.”

El Dr. Velose afirmó que este artículo “trata de los resultados preliminares de un nuevo agente inmunomodulador, Pomalyst, que pertenece al mismo grupo de sustancias que la talidomida (Thalidomid) y Revlimid. El siguiente ensayo clínico de fase 2, que fue randomizado, motivó la aprobación de Pomalyst por la FDA en febrero.”

El Dr. Velose añadía que “Pomalyst es eficaz en aproximadamente un tercio de los pacientes que ya no responden al Revlimid.”

En referencia a este estudio, así como al votado en primer lugar, el Dr. Hermann Einsele de la Universidad de Würzburg en Alemania, dijo: “Los nuevos agentes Kyprolis y Pomalyst serán nuevas opciones terapéuticas para los pacientes que ya no se beneficien de Velcade y Revlimid.”

Para más información, consulte la revista Blood (en inglés), la noticia en Beacon (en inglés), y todos los artículos de Beacon relacionados con Pomalyst (en inglés).

Finalistas en artículos publicados

La secuenciación completa del genoma incrementa nuestro conocimiento del mieloma

El primer finalista es un estudio en el que los investigadores secuencian el genoma de las células del mieloma de un paciente en cuatro momentos diferentes en el curso de su enfermedad.

Los resultados muestran que puede haber varias clases de células de mieloma, cada una de ellas con un perfil genético diferente, presentes en el momento del diagnóstico (cada clase de células se llama clon). Los hallazgos también muestran que el clon dominante va cambiando en el curso de la enfermedad, y que un clon concreto puede experimentar subidas y bajadas a lo largo del tiempo (las llamadas mareas clonales).

En declaraciones del Dr. Jatin Shah del MD Anderson, “Es un artículo importante porque avanza en el conocimiento de la biología y de la historia natural del mieloma, y define por primera vez y de forma elegante el concepto de mareas clonales.”

“El mieloma es único porque es uno de los muy pocos cánceres en los que tenemos la oportunidad de re-prescribir terapias previas. Esta conducta hasta ahora se basaba en la experiencia clínica; ahora, con este estudio conocemos las bases biológicas que explican por qué podemos re-prescribir y cómo hacerlo,” añadió el Dr. Shah.

El Dr. Ludwig ha resumido los hallazgos de este estudio: “Desde el punto de vista genético, el mieloma es más complejo de lo que pensábamos, y es la demostración de la teoría de Darwin, que sostiene que la supervivencia es una cuestión de adaptación. La evolución de los clones da como resultado clones más agresivos y resistentes, por lo que la enfermedad en sus últimas fases es completamente diferente a la enfermedad en el momento del diagnóstico.”

Para más información, consulte la revista Blood (en inglés) y todos los artículos aparecidos en Beacon sobre la secuenciación del genoma en el mieloma (en inglés).

Elotuzumab plus Revlimid y dexametasona para recaídas y mieloma refractario

El segundo finalista es un ensayo clínico en fase 1 que estableció la dosis óptima de elotuzumab en combinación con Revlimid y dexametasona. Este ensayo justificó un estudio posterior con la misma combinación.

El Dr. Philip McCarthy del Roswell Park Cancer Institute afirma que “este puede ser el anticuerpo crucial que, en combinación con Revlimid y dexametasona proporciona excelentes respuestas tanto en recaídas como en mieloma refractario. Está en marcha el ensayo de fase 3 (de esta combinación) tanto para pacientes con mielomas en fase sintomática inicial como en recaídas y mielomas refractarios.”

“Esta es la primera demostración de que los anticuerpos monoclonales pueden tener un importante efecto clínico en el mieloma múltiple,” declaró el Dr. Bensinger. “Los anticuerpos se fijan a dianas específicas de la célula cancerosa y pueden tener actividad sinérgica con la quimioterapia.”

“Cuando se apruebe, [elotuzumab] será una nueva clase de fármaco para el tratamiento del mieloma,” añadió el Dr. Bensinger.

Para más información, consultar la revista Journal of Clinical Oncology (en inglés), la información aparecida en Beacon (en inglés), así como todos los artículos relativos al elotuzumab (en inglés).

Resúmenes de conferencias

Todos los resúmenes de conferencias elegidos como los más importantes del 2012 fueron presentados en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología [American Society of Hematology (ASH)], celebrada en diciembre (consultar la información sobre el evento suministrada por Beacon, (en inglés).

1: Daratumumab para recaídas y mieloma refractario

Según los especialistas consultados, el estudio más importante presentado en una conferencia durante el 2012 es un estudio en fase 1/2 que indica que daratumumab es seguro y eficaz en pacientes con mieloma previamente sometidos a intensos tratamientos.

La Dra. Amrita Krishnan del Centro Oncológico City of Hope, explicó que el daratumumab es “importante porque administrado como único agente muestra capacidad para actuar en mieloma múltiple avanzado. Además, su baja toxicidad invita a considerar combinaciones con otros agentes nuevos, así como muchas otras futuras aplicaciones.”

“Daratumumab es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo dirigido contra una proteína en la superficie de la célula del mieloma,” explicaba el Dr. Vesole. “Durante muchos años, los científicos han estado investigando el tratamiento con anticuerpos dirigidos específicamente contra las células del mieloma. Se habían evaluado hasta ahora varios anticuerpos, pero ninguno había mostrado una actividad anti-mieloma significativa, administrado como agente único.”

El Dr. Vesole añadía: “Daratumumab, en este ensayo piloto, tiene actividad anti-mieloma por sí mismo. Al contrario que los tratamientos con quimioterapia, los anticuerpos monoclonales son seguros y con pocos efectos secundarios. Esto puede ser una gran novedad muy positiva en el tratamiento del mieloma.”

Para más información, consultar el resumen 73 de la ASH (en inglés), el artículo de Beacon (en inglés), las diapositivas de la presentación del Dr. Plesner (en PDF), y todos los artículos sobre el daratumumab aparecidos en Beacon (en inglés).

2: Cereblon y la eficacia de Pomalyst

El segundo lugar lo ocupa un estudio retrospectivo que demuestra que una proteína llamada cereblon es necesaria para que los fármacos inmunomoduladores, en concreto Pomalyst, sean efectivos contra el mieloma múltiple.

El Dr. Ravi Vij, de la Universidad de Washinton en San Luis explicó que cereblon “puede convertirse en el primer biomarcador para predecir la respuesta a fármacos inmunomoduladores si se confirma con más estudios.”

“Cereblon juega un papel fundamental en la actividad de los agentes inmunomoduladores (talidomida, Revlimid y Pomalyst),” comentó el Dr. Libby. “Estamos tratando por todos los medios de comprender como actúan estas sustancias, y si lo conseguimos podremos avanzar hacia el desarrollo de nuevos fármacos.”

“Este resumen resalta la fuerte relación entre [los niveles de] cereblon y los resultados de la terapia inmunomoduladora en los pacientes con mieloma,” añadió el Dr. Libby.

La Dra. Krishnan explicó que los médicos tenemos ahora “el potencial para una terapia más selectiva; es decir, un método para predecir quien va a responder a la terapia inmunomoduladora. Es un paso más en la dirección hacia la medicina personalizada.”

El Dr. Einsele estuvo de acuerdo en que “cereblon y otros biomarcadores ayudarán a personalizar el tratamiento.”

El año pasado, un estudio preclínico fue elegido como uno de los más importantes de entre los artículos publicados en el 2011.

Para más información, lea el resumen 194 de ASH (en inglés), la noticia en Beacon (en inglés), y todos los artículos aparecidos en Beacon sobre cereblon (en inglés).

3: ARRY-520 para mieloma refractario a Velcade

En tercer lugar se sitúa un estudio en fase 2 que indica que ARRY-520, particularmente en combinación con dexametasona, puede ser una opción razonable como tratamiento para pacientes con tratamientos previos intensivos.

“Este ensayo es la primera experiencia de tamaño considerable con la nueva sustancia selectiva, conocida como KSP, en mieloma múltiple,” dijo el Dr Lonial. “Este agente tiene actividad en casos de mieloma múltiple refractario y su mecanismo de acción es diferente al de otros agentes que conocemos. Potencialmente, ofrece a nuestros pacientes otra opción cuando no ya funcionan los inhibidores del proteasoma y los fármacos inmunomoduladores.”

El Dr. Shah, autor principal del estudio, afirmó: “Es un resumen importante porque este nuevo compuesto es el primer fármaco nuevo en desarrollo de un tipo distinto a los inhibidores del proteasoma y los inmunomoduladores y que tiene actividad en solitario.”

“Es importante destacar también que había clara actividad en pacientes con distintas necesidades médicas y que eran resistentes al Velcade y a Revlimid. Además es un fármaco muy bien tolerado. El futuro brilla con nuevas opciones,” añadió.

Para más información, ver el resumen 449 (en inglés), la información en Beacon (en inglés), las diapositivas de la presentación del Dr. Shah (en PDF) y todos los artículos de Beacon sobre el ARRY-520 (en inglés).

Finalistas en resúmenes de conferencias

Kyprolis, Pomalyst, y dexametasona para recaídas y mieloma refractario.

El primer resumen finalista es un estudio en fase 1/2 de un régimen que combina los dos fármacos de reciente aprobación, Kyprolis y Pomalyst, más dexametasona. Los resultados indican que la combinación es eficaz y segura en pacientes con tratamientos intensivos previos.

El Dr. Leif Bergsagel de la Clinica Mayo dijo que este régimen produce “altas tasas de respuesta y es bien tolerado. [Combina] los dos fármacos recientemente aprobados para recaídas de mieloma múltiple, y es una buena opción en fases de reaparición de la enfermedad.”

“Este es un resumen importante con impacto inmediato para médicos y pacientes,” explicó el Dr. Shah, autor principal del estudio. “Hemos visto tasas de respuesta muy elevadas con una tasa de beneficio clínico (incluyendo respuestas menores) del 67 por ciento en pacientes que eran muy resistentes tanto al Velcade como a Revlimid.”

“Las tasas de respuesta son mejores a las de Pomalyst-dexametasona, y el estudio demuestra que la combinación puede ser administrada sin riesgos y con actividad significativa,” añadió.

Para más información, ver el resumen 74 de ASH (en inglés), la información en Beacon (en inglés), y las diapositivas (en PDF) de la presentación del Dr. Shah.

Terapia de mantenimiento para pacientes con mieloma que no son candidatos a trasplante con células madre

El segundo finalista es un estudio en fase 3 en el que se compara la terapia inicial que combina Velcade, melfalán (Alkeran) y prednisona (conocido como VMP) con la terapia inicial que consiste en Velcade, melfalán, prednisona y talidomida seguido por mantenimiento con Velcade y talidomida (conocido como VMPT-VT).

Los resultados muestran que, entre los pacientes con mieloma que no fueron sometidos a trasplante con células madre, la supervivencia global fue mayor en los que recibieron VMPT-VT.

“El uso de la terapia de mantenimiento en los pacientes post-trasplantados es algo que se hace cada vez con más frecuencia, pero este ensayo representa el primer intento de aplicar este concepto a pacientes no trasplantados,” explicaba el Dr. Lonial. “Es la primera vez que se demuestra un beneficio en la supervivencia, y el hecho sugiere que el uso del mantenimiento post-inducción puede suponer un beneficio importante para los pacientes.”

El Dr. Bergsagel por su parte advirtió que aunque “el régimen con los cuatro fármacos prolongó la supervivencia en pacientes con edades comprendidas entre 65 y 75 años, lo cierto es que no fue bien tolerado en pacientes de más de 75 años.”

Para más información, ver el resumen 200 de la ASH (en inglés), el artículo de Beacon (en inglés), y las diapositivas de la presentación del Dr. Palumbo (en PDF).

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Myeloma Beacon quiere mostrar su gratitud a los médicos que han participado en la encuesta, por brindar sus consejos y experiencia:

William Bensinger, M.D.
Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA

Leif Bergsagel, M.D.
Mayo Clinic, Scottsdale, AZ

Adam Cohen, M.D.
Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA

Hermann Einsele, M.D.
University of Würzburg, Germany

Amrita Krishnan, M.D., FACP
City of Hope, Duarte, CA

Edward Libby, M.D.
Fred Hutchinson Cancer Research Center
University of Washington, Seattle, WA

Sagar Lonial, M.D.
Winship Cancer Institute
Emory University School of Medicine, Atlanta, GA

Heinz Ludwig, M.D.
Wilhelminenspital, Vienna, Austria

María-Victoria Mateos, M.D., Ph.D.
University Hospital of Salamanca, Spain

Philip McCarthy Jr., M.D.
Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY

S. Vincent Rajkumar, M.D.
Mayo Clinic, Rochester, MN

Paul G. Richardson, M.D.
Dana-Farber Cancer Institute
Harvard Medical School, Boston, MA

Jatin Shah, M.D.
MD Anderson
The University of Texas, Houston, TX

Saad Zafar Usmani, M.D., FACP
Myeloma Institute for Research and Therapy
University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, AR

David Vesole, M.D., Ph.D., FACP
John Theurer Cancer Center
Hackensack University Medical Center, Hackensack, NJ

Ravi Vij, M.D.
Washington University in Saint Louis, MO