Ein Team niederländischer Forscher hat Ergebnisse einer kleinen Studie veröffentlicht, in der die Auswirkungen der Darzalex-Behandlung auf den Immunglobulinspiegel bei Patienten mit multiplem Myelom untersucht wurden.

In ihrer Studie konzentrieren sich die Forscher insbesondere darauf, wie die Werte der unbeteiligten Immunglobuline eines Patienten durch die Behand­lung mit Darzalex beeinflusst werden.

Unbeteiligte Immunglobuline bei Myelompatienten sind Immunglobuline, die einen anderen Subtyp haben als das monoklonale Immunglobulin, das von den Myelomzellen des Patienten hergestellt wird.

Zum Beispiel hat ein Patient mit IgG multiplem Myelom Myelom-Plasmazellen, die monoklonales Immunglobulin G (IgG) produzieren. Für diesen Myelompatienten sind die unbeteiligten Immun­glo­buline IgA, IgM, IgD und IgE - also alle Immunglobuline mit Ausnahme von IgG, dem beteiligten Immunglobulin des Patienten.

Ebenso sind bei einem Patienten mit IgA multiplem Myelom die unbeteiligten Immunglobuline IgG, IgM, IgD und IgE, und IgA ist das beteiligte Immunglobulin.

Unbeteiligte Immunglobuline bei Myelompatienten sind polyklonal im Gegensatz zu den mono­klo­na­len. Sie sind im Wesentlichen die gleichen Immunglobuline, die bei Menschen ohne multiples Myelom vorkommen.

Die niederländischen Forscher fanden heraus, dass Darzalex die IgG-, IgA- und IgM-Werte unter­schiedlich beeinflusst, wenn sie die unbeteiligten Immunglobuline eines Patienten sind.

Das Medikament scheint wenig Einfluss auf IgG zu haben, wenn es sich um ein unbeteiligtes Immun­globulin handelt. Andererseits, wenn IgA eines der unbeteiligten Immunglobuline eines Patien­ten ist, sinkt sein Spiegel nach der ersten Darzalex-Infusion des Patienten schnell und erreicht ein Niveau, das weit unter dem Normalwert liegt, und bleibt dann auch ein Jahr nach Beginn der Behandlung niedrig.

Wenn IgM hingegen eines der unbeteiligten Immunglobuline eines Patienten ist, sinkt sein Wert nach der ersten Darzalex-Infusion des Patienten, erholt sich dann aber im Laufe der nächsten 6-9 Monate der Behandlung.

Bedeutung der Studienergebnisse

Die Ergebnisse dieses niederländischen Forschungsteams sind aus mindestens zwei Gründen wichtig.

Erstens betonen die Ergebnisse die Notwendigkeit, dass Patienten, die mit Darzalex behandelt wer­den, wachsam sein müssen, um sich vor Infektionen zu schützen, da das Medikament Auswir­kun­gen auf den IgA-Spiegel haben kann. Menschen mit einem niedrigeren als normalen IgA-Spiegel ent­wi­ckeln nicht automatisch Lungen- oder Magen-Darm-Infektionen, aber sie sind in der Regel anfälliger für sie. So sollten Patienten, die mit Darzalex behandelt werden, die einen niedrigeren als normalen IgA-Spiegel entwickeln, mit ihren Ärzten besprechen, welche Vorsichtsmaßnahmen sie ergreifen sollten, um sich vor möglichen Infektionen zu schützen.

Zweitens können die Ergebnisse Ärzten und Patienten helfen, die Auswirkungen des Immun­glo­bu­lin­spiegels durch regelmäßige Bluttests besser zu verstehen. Die Studienergebnisse deuten beispiels­weise darauf hin, dass Patienten mit einem IgG-Myelom nicht beunruhigt sein müssen, wenn ihr IgA-Wert nach Beginn der Behandlung mit Darzalex drastisch sinkt.

Ebenso sollten Patienten mit IgA multiplem Myelom, deren IgG-Spiegel sich während der Behandlung mit Darzalex signifikant verändert - entweder nach oben oder unten -, mit ihren Ärzten zusammen­arbeiten, um die Auswirkungen dieser Ergebnisse besser zu verstehen.

Studiendesign

Die Ergebnisse, die die niederländischen Forscher zu Darzalex und seinen Auswirkungen auf den Gehalt an unbeteiligten Immunglobulinen veröffentlicht haben, waren Teil einer breiter angelegten Studie, die den Zusammenhang zwischen der Darzalex-Behandlung und dem Infektionsrisiko unter­suchte.

Andere Teile der niederländischen Studie untersuchten, wie Darzalex die Plasmazellfrequenz im Knochenmark von Myelompatienten und die Wirksamkeit von Grippeimpfstoffen beeinflusst.

Für ihre Forschung über Darzalex und unbeteiligte Immunglobulinspiegel analysierten die Studien­autoren Blutproben von 30 rezidivierten und refraktären Patienten mit multiplem Myelom, die an einer Phase-1/2-Studie in den Niederlanden teilnahmen, in der Darzalex als Einzelsubstanz und in Kombi­na­tion mit all-trans-Retinsäure beim rezidivierten und refraktären multiplem Myelom untersucht wurde.

Die Patienten in der Studie erhielten 16 mg/kg Darzalex wöchentlich für 8 Wochen, alle zwei Wochen für 16 Wochen und danach monatlich. Während des ersten Teils der Studie, die die Quelle für die von den Forschern analysierten Daten über unbeteiligte Immunglobulinwerte war, erhielten die Patienten nur Darzalex als Einzelwirkstoff (d.h. ohne all-trans Retinsäure oder eine andere Myelombehandlung).

Patienten, die am ersten Teil der Studie teilnahmen, hatten eine mittlere Anzahl von fünf Vortherapien, darunter Revlimid (Lenalidomid) (100 Prozent der Patienten), Velcade (Bortezomib) (97 Prozent), Pomylast (Pomalidomid, Imnovid) (50 Prozent) und Kyprolis (Carfilzomib) (10 Prozent).

Die Mehrheit der Patienten (70 Prozent) hatte ein IgG-Myelom. Weitere 27 Prozent hatten ein Leicht­ketten-Myelom und 3 Prozent ein IgA-Myelom.

Das mittlere Patientenalter betrug 70 Jahre .

Die unbeteiligten Immunglobulinspiegel der Patienten wurden zu Beginn der Studie, zu Beginn jedes Darzalex-Behandlungszyklus und zum Zeitpunkt der Progression der Erkrankung ermittelt. Die Blut­proben wurden unmittelbar vor Beginn der Darzalex-Behandlung entnommen.

Patienten, die intravenöse Immunglobuline (IVIG) Transfusionen als Infektionsprophylaxe erhielten, wurden von der Analyse ausgeschlossen.

Studienergebnisse

Die Ergebnisse der niederländischen Forscheranalyse zeigen, dass die Patienten im Durchschnitt schon vor Beginn der Darzalex-Behandlung einen unterdurchschnittlichen Gehalt an unbeteiligten Immunglobulinen hatten.

Nach vier Wochen Behandlung mit Darzalex beobachteten die Forscher einen signifikanten Rückgang der unbeteiligten IgA-, IgM- und IgE-Werte. Die IgG-Werte blieben dagegen stabil. Diese Entwicklung trat bei allen Patienten unabhängig vom Ansprechen auf die Behandlung ein. Abbildung 1 unten ent­hält Grafiken der durchschnittlichen Werte von unbeteiligtem IgG (Panel 1), IgA (Panel 2) und IgM (Panel 3), die von den niederländischen Forschern während ihrer Studie gemessen wurden.

Die unbeteiligten IgG-Werte blieben mit weiterer Behandlung stabil, wenn auch unter der unteren Grenze des Normalen. Die Forscher weisen darauf hin, dass unbeteiligte IgG-Spiegel leicht über­schätzt worden sein könnten, da Darzalex ein IgG-Kappa-Antikörper ist. Das unbeteiligte IgG blieb jedoch stabil, nachdem sie Anpassungen vorgenommen hatten, um den möglichen Einfluss von Darzalex auf das unbeteiligte IgG-Niveau widerzuspiegeln.

Die Werte für unbeteiligtes IgE und IgM erreichten nach 24 bzw. 36 Wochen Behandlung wieder das gleiche Niveau wie zu Beginn der Studie.

Die unbeteiligten IgA-Werte hingegen erholten sich mit weiterer Behandlung nicht wesentlich.

Eine mögliche Erklärung für die Ergebnisse

Die Autoren der niederländischen Studie stellen fest, dass Plasmazellen, die normales (nicht-mono­klonales) IgG produzieren, hauptsächlich im Knochenmark vorkommen, während andere Körperteile wie Schleimhäute, Lymphknoten und die Milz eine wichtige Rolle bei der Produktion von nicht-mono­klonalen IgA, IgM und IgE spielen.

Die niederländischen Forscher spekulieren, dass die verschiedenen Orte dieser gesunden Plasma­zellen im Körper erklären könnten, warum sich die Werte für unbeteiligtes IgG, IgA und IgM auf unterschiedliche Weise ändern, wenn Myelompatienten mit Darzalex behandelt werden.

Weitere Informationen finden Sie in der Studie von Frerichs, K. A. et al., “Effect of daratumumab on normal plasma cells, polyclonal immunoglobulin levels, and vaccination responses in extensively pre-treated multiple myeloma patients,” in Haematologica, September 26, 2019 (Volltext; auf Englisch).