Hallo Myelomwelt. Wie war Ihr Freitag bis jetzt?

Wir haben eine bunte Mischung aus fünf neuen Forschungsstudien über das multiple Myelom, die wir gern mit Ihnen heute besprechen möchten.

Drei der Studien sind über (vorklinische) Laborforschung, eine Forschungkategorie, die wir häufig erst am Ende unserer Berichte erörtern. Alle drei Forschungsstudien sind jedoch so interessant, dass wir sie zuerst besprechen werden.

Die erste Laborstudie betrifft Darzalex (Daratumumab) und die Kombinationsmöglichkeit mit einem experimentellen Antikrebsmedikament.

Die zweite Studie untersucht eine potenzielle neue virusbasierte Therapie für das multiple Myelom.

Die dritte Studie erweitert die vorhandene Forschung über den Wirkmechanismus immunmodulatorischen Substanzen, die Revlimid (Lenalidomid) und Pomalyst (Pomalidomid, Imnovid) einschließen, gegen das multiple Myelom.

Die anderen beiden Studien – für die wir nicht genug Platz hatten, um sie im Titel des heutigen Berichts zu erwähnen - sind ein Übersichtsartikel über die Behandlung von sehr alten Myelompatienten und eine Analyse, welche Krankheiten Patienten haben, wenn sich monoklonales IgM in ihrem Blut befindet (d. h. wenn sie einen IgM Peak in der Elektrophorese haben).

Verstärkung der Wirkung von Darzalex als Myelomtherapie

Ein Forscherteam aus den Niederlanden hat einen kurzen Artikel über die Kombination der experimentellen Substanz YM155 (Sepantronium Bromid) und Darzalex veröffentlicht. Der Artikel fasst die Ergebnisse von Laborforschung zusammen, die zeigen, dass YM155 die Wirksamkeit von Darzalex als Myelomtherapie verbessern kann. Darüber hinaus kann YM155 die Wirksamkeit von Darzalex in Situationen, in denen die Substanz sonst unwirksam ist, verbessern - oder zumindest aufrechterhalten (Vollext-PDF, auf Englisch).

Diese neue Studie spiegelt zwei Elemente der laufenden Forschung über Darzalex und das multiple Myelom im allgemeinen wider.

Das eine Element ist Forschung über Substanzen, die keine Myelommedikamente sind, die jedoch die Wirksamkeit von Darzalex verbessern könnten. Einige der Autoren der neuen YM155-Studie haben zum Beispiel bereits Laborforschungsergebnisse veröffentlicht, die zeigen, dass die Kombination von dem zurzeit auf dem Markt befindlichen Akne- und Leukämiemedikament Trans-Retinsäure (Tretinoin, Vesanoid) mit Darzalex die Anti-Myelom Wirksamkeit der Substanz verbessern kann (Zusammenfassung, dazugehörige Konferenzzusammenfassung, beide auf Englisch).

Das andere Element der Forschung zeigt, dass Knochenmarkszellen die Wirkung von Myelommedikamenten reduzieren können (siehe z. B. den Volltext dieses Artikels, auf Englisch).

In der aktuellen Studie haben die Autoren zunächst nachgeforscht, ob die Anwesenheit von Knochenmarkszellen die Wirksamkeit von Darzalex bei der Bekämpfung von Myelomzellen unter Laborversuchsbedingungen beeinflusst. Sie fanden heraus, dass Myelomzellen zusammen mit Knochenmarkzellen viel weniger auf die Behandlung mit Darzalex reagierten als Myelomzellen allein.

Die Forscher prüften dann, ob YM155 als Einzelsubstanz gegen Myelomzellen allein und bei der Kombination von Myelomzellen mit Knochenmarkzellen wirksam ist. YM155 hatte tatsächlich eine Wirkung auf die Myelomzellen allein, aber keine Wirkung auf die Zellen in Kombination mit Knochenmarkszellen.

Dann prüften die Forscher die Kombination aus YM155 und Darzalex gegen dieselben zwei Myelom-Zellproben – allein und mit Knochenmarkszellen. Die Kombination aus YM155 und Darzalex hatte eine stärkere Wirkung auf die Myelomzellen als YM155 oder Darzalex allein hatten. Außerdem hatte die Kombination fast dieselbe Wirkung auf Myelomzellen in Kombination mit Knochenmarkzellen wie auf Myelomzellen allein.

Die Autoren kopierten die obengenannten Ergebnisse, als sie ein ähnliches Experiment mit Mäusen durchführten. Den Tieren wurden menschliche Myelomzellen und menschliche Knochenmarkszellen implantiert. Die Kombination aus YM155 und Darzalex hatte eine viel stärkere Wirkung auf die Myelomzellen zusammen mit den Knochenmarkzellen als entweder YM155 oder Darzalex allein auf die Myelomzellen in dem Mausmodell hatten.

YM155 gehört einer Substanzklasse an, die als Survivin-Hemmstoffe bekannt ist, und die Substanz wird seit mehreren Jahren als eine potenzielle Krebstherapie untersucht. Zurzeit jedoch scheint YM155 nicht mehr in der aktiven Entwicklung der japanischen pharmazeutischen Firma Astellas zu sein, die die Substanz erforscht.

Dr. Tuna Mutis, einer der Autoren der YM155 und Darzalex-Studie, informierte Myeloma Beacon, dass er und seine Kollegen Alternativen zu YM155 untersuchen.

Anti-Myelom Tätigkeit des Sendai-Virus

Eine der neuen Entwicklungen, die sehr viel Aufregung in der Myelomgemeinschaft ausgelöst hat, ist die Möglichkeit, dass eine modifizierte Form des Masernvirus eine sehr wirksame Behandlung für das multiple Myelom sein könnte.

Obwohl sich die Aufregung über die mögliche Behandlung des Myeloms mit einem Masernvirus etwas gelegt hat, wird nach wie vor viel Forschung darüber betrieben, ob virusbasierte Therapien für die Behandlung von Krebserkrankungen - einschließlich des multiplen Myeloms - nützlich sein können.

Die folgende Studie, über die wir im heutigen Artikel berichten, beschreibt solche Forschung. Die Studie wurde von einer japanischen Forschergruppe durchgeführt, die die Ergebnisse ihrer Laborforschung vorstellen. Die Forschungsergebnisse zeigen, dass eine modifizierte Form des Sendai-Virus eine potentielle Behandlung für das multiple Myelom sein kann (Volltext, auf Englisch).

Das Sendai-Virus ist die Ursache einer respiratorischen Infektion, die oft bei Mäusen, Ratten und anderen Nagetieren vorkommt. Das Virus erregte bereits die Aufmerksamkeit als potenzielle Therapie für mehrere verschiedene Krebserkrankungen (siehe verwandter Übersichtsartikel, auf Englisch).

In der neuen japanischen Studie arbeiteten die Forscher mit einer Form des Sendai-Virus, die bestrahlt wurde, um eine Vermehrung des Virus zu verhindern. Sie fanden heraus, dass sich das Wachstum von Myelomgeschwülsten sowohl in Reagenzglasexperimenten als auch bei Labormäusen deutlich verlangsamte.

Die Autoren stellten fest, dass die negative Wirkung des Virus auf die Myelomzellen ihre Ursache in der Beeinflussung des Kalziumsniveaus innerhalb der Zellen haben könnte. Die Forscher fanden auch, dass die modifizierte Form des Virus keine anderen Blutzellen angriff.

Auf Grundlage ihrer Forschung schließen die Autoren der Studie, dass eine modifizierte Form des Sendai-Virus “ein viel versprechendes Werkzeug für die Myelomtherapie” sein könnte.

Argonaut 2 (AGO2) und multiples Myelom

Eine der wichtigsten Substanzklassen zur Behandlung des multiplen Myeloms ist die Gruppe der sogenannten “immunmodulatorischen Substanzen,” manchmal “IMiDs” abgekürzt. Diese Therapieklasse umfasst Thalidomid, Revlimid und Pomalyst.

Ein wichtiger Schritt im Verständnis, wie diese Substanzen beim multiplen Myelom arbeiten, erfolgte vor ungefähr fünf Jahren. Die Forscher bestimmten zunächst, dass Thalidomid die bekannten Geburtsdefekte durch seine Wirkung auf ein Zellprotein namens Cereblon verursacht.

Die Forschung, die eine Verbindung zwischen Thalidomid und Cereblon herstellte, führte schnell zu der Erkenntnis, dass Thalidomid und andere immunmodulatorische Substanzen ebenfalls gegen Myelomzellen über ihren Einfluss auf Cereblon in diesen Zellen wirken.

Nicht lange danach erkannten Forscher, dass Patienten, deren Myelomzellen wenig oder kein Cereblon erzeugen, nicht auf die Behandlung mit immunmodulatorischen Substanzen ansprechen.

Schließlich entdeckten die Forscher mehr über die Rolle von Cereblon und den Einfluss immunmodulatorischer Substanzen auf das multiple Myelom. Sie entdeckten, dass die Medikamente, die an Cereblon binden, die Niveaus von zwei wichtigen Proteinen (Ikarus und Aiolos) reduzieren. Die reduzierten Niveaus dieser beiden Proteine sind ein entscheidender Grund, dass Medikamente wie Revlimid eine Anti-Myelom Wirkung haben.

Jetzt haben einige derselben US-amerikanischen und chinesischen Forscher, die die Rolle von Cereblon beim Ansprechen auf immunmodulatorischen Substanzen untersuchten, eine neue, ähnliche Studie veröffentlicht.

In der neuen Studie berichten sie, dass immunmodulatorischen Substanzen nicht nur Ikarus- und Aiolos-Niveaus durch die Weise, wie sie an Cereblon binden, beeinflussen. Die Cereblon-Bindung der Medikamente beeinflusst auch ein drittes Protein, das als Argonaut 2 (AGO2) bekannt ist und das ebenso bei der anti-Myelom Wirkung der immunmodulatorischen Substanzen hilft (Volltext, auf Englisch).

Genauer gesagt zeigten die Forscher durch verschiedene Laborversuche, dass die immunmodulatorischen Substanzen die AGO2-Niveaus in Myelomzellen durch ihren Einfluss auf Cereblon reduzieren. Die niedrigen AGO2-Niveaus in den Myelomzellen trägt zu ihrem Tod bei.

Ebenso wichtig ist die Beobachtung der Forscher, dass nach Reduzierung der AGO2-Niveaus in Myelomzellen, die nicht mit Revlimid behandelt worden sind, die Myelomzellen nichtsdestotrotz starben. Das trifft auf Myelomzellen zu, die mit immunmodulatorischen Substanzen behandelt wurden und auf Zellen, die nicht auf die Behandlung mit immunmodulatorischen Substanzen ansprachen.

So wirft die neue Studie nicht nur ein neues Licht darauf, wie immunmodulatorische Substanzen gegen das multiple Myelom wirken. Sie deutet auch an, das der Ansatz, die AGO2-Produktion in Myelomzellen ins Visier zu nehmen, eine wirksame neue Behandlungsmethode sein könnte.

Multiples Myelom bei Patienten über 80 Jahren

Eine Gruppe britischer Ärzte hat eine ausführliche Diskussion wichtiger Probleme veröffentlicht, die mit der Diagnose und Behandlung von Myelompatienten über 80 Jahren verbunden sind (Volltext, auf Englisch).

Die Diskussion spiegelt ein wachsendes Interesse bei Myelomexperten für die Ermittlung besserer Versorgungswege für ältere, weniger gesunde Myelompatienten wider.

Die Autoren der britischen Studie identifizieren sechs Herausforderungen, die bei Patienten über 80 mit dem multiplen Myelom eine Rolle spielen. Diese schließen die Diagnose, die Beurteilung des Gesundheitszustandes für eine Behandlung, die unterstützende Behandlung, Wahl der Ersttherapie, Wahl der Behandlung beim Rezidiv und die Behandlung am Lebensende ein.

Die mit der unterstützenden Behandlung verbundene Diskussion ist nützlich, um ein Gefühl für die verschiedenen Probleme zu bekommen, die über die grundlegenden Herausforderung der Myelombehandlung hinaus auftreten. Diese Probleme können Schmerzmanagement, Anämie, Nierenprobleme und Infektionen sein.

Über die initialen Behandlungsoptionen und Probleme, die bei der Auswahl dieser Behandlung berücksichtigt werden müssen, wird ebenfalls ganz ausführlich berichtet. Die Autoren empfehlen generell Revlimid und niedrig dosiertes Dexamethason als initiale Therapie für Patienten über 80, aber sie beschreiben auch die Logik hinter ihrer Empfehlung und alternative Empfehlungen für spezifische Patientenuntergruppen.

IgM Monoklonale Gammopathie

Eine neue, von chinesischen Ärzten durchgeführte Studie untersucht Patienten, bei denen monoklonales Immunglobulin IgM im Körper entdeckt wurde. Sie beschreibt, welcher Teil der Patienten mit monoklonalem IgM (IgM Peak oder Paraprotein IgM) schließlich mit verschiedenen Krankheiten diagnostiziert wird (Zusammenfassung, auf Englisch).

Die meisten Menschen mit multiplem Myelom haben Myelomzellen, die monoklonales IgG oder IgA erzeugen, oder ihre Zellen produzieren monoklonale, freie Leichtketten. Myelomfälle mit Beteiligung von monoklonalem IgD, IgE oder IgM sind viel seltener.

Bei Menschen mit monoklonalem IgG oder IgA ist die Erkrankung, die für das monoklonale Immunglobulin verantwortlich ist, entweder ein multiples Myelom oder die Myelom-Vorgängerkrankheit monoklonale Gammopathie unbekannter Signifikanz (MGUS).

Beim monoklonalen IgM ist das jedoch nur teilweise der Fall. Fälle von IgM MGUS sind üblich, aber ein multiples Myelom mit IgM ist eine seltene Diagnose und die meisten Fälle eines IgM Paraproteins enden mit einer anderen Diagnose außer MGUS oder multiplem Myelom.

Die Autoren der neuen chinesischen Studie untersuchten die Daten aller Patienten, die von Januar 2008 bis Dezember 2014 in ihrem Krankenhaus in Peking gesehen wurden und bei denen ein monoklonales Protein im Blut gefunden wurde. Sie konzentrierten sich dann auf 377 Patienten, die ein IgM Protein im Blut (“monoklonale IgM Gammopathie”) hatten, und untersuchten die Eigenschaften dieser Patienten, einschließlich ihrer endgültigen Diagnose.

Sie fanden heraus, dass das mittlere Alter der Patienten mit monoklonaler IgM Gammopathie 62 Jahre und der mittlere IgM M Peak 0,83 g/dL betrug.

Die endgültige Diagnose in den 377 Fällen war IgM MGUS (157 Patienten, 41,6 %), Morbus Waldenström (105 Patienten, 27,9 %), B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom (69 Patienten, 18,3 %), primäre Kälte-Agglutinin Krankheit (pCAD, 16 Patienten, 4,2 %), primäre Amyloidose (14 Patienten, 3,7 %), Kryoglobulinämie (sechs Patienten, 1,6 %), IgM MGUS-assoziierte Neuropathie (fünf Patienten, 1,3 %), multiples Myelom (drei Patienten, 0,8 %) und POEMS-Syndrom (zwei Patienten, 05 %).

Neue Forschungsartikel über das multiple Myelom

1. Cao, X. X. et al., “The clinical spectrum of IgM monoclonal gammopathy: a single center retrospective study of 377 patients” in Leukemia Research, May 4, 2016 (Zusammenfassung, auf Englisch)
2. De Haart, S. J. et al., “Sepantronium bromide (YM155) improves daratumumab-mediated cellular lysis of multiple myeloma cells by abrogation of bone marrow stromal cell-induced resistance” in Haematologica, May 5, 2016 (Volltext - PDF, auf Englisch)
3. Jiang, Y. et al., “Cytoplasmic calcium increase via fusion with inactivated Sendai virus induces apoptosis in human multiple myeloma cells by downregulation of c-Myc oncogene” in Oncotarget, April 29, 2016 (Volltext, auf Englisch)
4. Willan, J. et al., “Multiple myeloma in the very elderly patient: challenges and solutions” in Clinical Internvetions in Aging, April 15, 2016 (Volltext, auf Englisch)
5. Xu, Q. et al., “Expression of the cereblon binding protein argonaute 2 plays an important role for multiple myeloma cell growth and survival” in BMC Cancer, May 3, 2016 (Volltext, auf Englisch)
6. Yang, X. et al., “Cancerous inhibitor of PP2A silencing inhibits proliferation and promotes apoptosis in human multiple myeloma cells” in BioMed Research International, April 6, 2016 (Volltext, auf Englisch)