Drei Myelomexperten präsentierten gestern weitere klinische Studiendaten, die sich mit der möglichen Verbindung zwischen Revlimid und sekundären Malignomen bei Myelompatienten beschäftigen. Alle drei Experten kamen zu dem Schluss, dass der Vorteil von Revlimid in der Myelombehandlung die Risiken überwiegt.

Die Vorträge wurden auf einer Sitzung der Jahresversammlung der amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) in Chicago gehalten.

Dr. Ola Landgren vom amerikanischen National Cancer Institute bemerkte in einer Zusammenfassung der drei Vorträge, dass das Risiko, ein sekundäres Malignom im Anschluss an eine Revlimid (Lenalidomid) Therapie zu entwickeln, bedeutend niedriger war als das Risiko eines Myelompatienten, an einer anderen Ursache zu sterben.

Dr. Landgren fügte jedoch hinzu, dass noch nicht alles über diese sekundären Malignome bekannt sei. Wegen Studienbeschränkungen und kleiner Fallzahlen fehlen klare Antworten nach wie vor . Deshalb betonte er, dass Ärzte alle Aspekte der Behandlung, einschließlich der Entwicklung von sekundären Malignomen, mit ihren Myelompatienten besprechen sollten.

Dr. Landgren empfahl auch, dass sich die zukünftige Forschung darauf konzentrieren solle, die Mechanismen zu verstehen, die die sekundären Malignome verursachen, um auf diese Weise diejenigen Myelompatienten identifizieren zu können, die höchstwahrscheinlich ein Zweitmalignom entwickeln werden.

Die Vorträge der Sitzung waren sicher ein Vertrauensvotum für Revlimid, das seit letztem Dezember unter genauer Beobachtung steht. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Thema der sekundären Malignome zu einem wichtigen Thema für die Myelomgemeinschaft, nachdem Ergebnisse mehrerer klinischer Studien gezeigt hatten, dass die Behandlung mit Revlimid das Risiko eines Myelompatienten, ein sekundäres Malignom zu entwickeln, vergrößern kann.

Die amerikanische Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimitteln (FDA) gab im April bekannt, dass sie zurzeit die Sicherheit von Revlimid und der chemisch verwandten Substanz Thalidomid untersucht (siehe verwandte Nachrichten von Myeloma Beacon). Sowohl Revlimid als auch Thalidomid werden in den Vereinigten Staaten und weltweit von Celgene vertrieben.

Trotz des positiven Tons der gestrigen Vorträge ist es unklar, wie viele Meinungen sich durch diese Sitzung hinsichtlich der Revlimid-sekundäres Malignom Kontroverse geändert haben.

Zum Beispiel sagte Dr. Leif Bergsagel von der Mayo Klinik in Scottsdale zu Myeloma Beacon, dass seiner Meinung nach "die Zweitmalignome ein zunehmendes Problem sind." Er glaubt, es sei "allzu einfach die [Revlimid]-Erhaltungstherapie für alle Patienten zu empfehlen; es gibt einige Patienten, für die es besser sein kann, es als Erhaltungstherapie einzusetzen und andere, wo es besser ist, Revlimid bei einem Rückfall zu verwenden." Er stimmt mit Dr. Landgren überein, das ein wichtiges Ziel sein sollte "herauszufinden, welche Patienten von der [Revlimid] Erhaltungstherapie profitieren, welche keinen Vorteil davon haben und welche Schaden nehmen können."

Melphalan-Prednison-Revlimid bei älteren neu diagnostizierten Myelompatienten

Dr. Antonio Palumbo von der Universität Turin startete die gestrigen Präsentationen über Revlimid und Zweitmalignomen. Er stellte zunächst Ergebnisse einer Studie vor, die die Rate von sekundären Malignomen bei 459 neu diagnostizierten, älteren Myelompatienten untersucht hat, die für eine Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen.

In der sogenannten MM-015 Studie erhielt ein Drittel der Patienten Melphalan und Prednison (MP), ein Drittel erhielt MP in der Kombination mit Revlimid (MPR) und das letzte Drittel erhielt die Dreier-Kombination, gefolgt von einer langfristigen Revlimid-Erhaltungstherapie (MPR-R). Das mittlere Alter der Studienteilnehmer war 71 Jahre, und der Anteil von risikoreichen Patienten in der Studie war mit 50 Prozent hoch.

Bis zum 28. Februar hatten vier Patienten in der MP-Gruppe sekundäre Malignome entwickelt, im Vergleich zu neun Patienten in der MPR Gruppe und 12 in der MPR-R Gruppe. Dr. Palumbo bemerkte, dass die Rate von sekundären Malignomen in dieser Studie ähnlich wie die in anderen Studien war.

Die Rate von soliden Tumoren, die in Organen wie der Lunge oder dem Darm vorkommen, war in den drei Behandlungsgruppen sehr ähnlich. Die Unterschiede lagen hauptsächlich bei den hämatologischen Malignomen myelodysplastisches Syndrom (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML): Ein Patient in der MP-Gruppe entwickelte einen Blutkrebs, im Vergleich zu 5 Patienten in der MPR-Gruppe und 7 in der MPR-R-Gruppe.

Dr. Palumbo wies darauf hin, dass alle Patienten, die komplizierte chromosomale Abnormitäten hatten, in den MPR- und den MPR-R-Behandlungsgruppen waren. Dr. Palumbo sagte, dass diese Patienten ein deutlich höheres Risiko hatten, ein sekundäres Malignom zu entwickeln, was die Diskrepanzen bei den sekundären Malignomen zwischen den drei Behandlungsgruppen teilweise erklären kann.

Dr. Palumbo verwendete die Ergebnisse der MM 015-Studie, um bei Patienten mit Revlimid-Erhaltungstherapie das relative Risiko eines sekundären Krebs gegenüber einer Krankheitsprogression oder Tod zu analysieren, und schlusfolgerte, dass das Verhältnis von Vorteil zu Risiko für Revlimid günstig ist.

Um die mögliche Verbindung von Revlimid zu sekundären Malignomen zu erklären, führten Dr. Palumbo und seine Kollegen eine rückblickende Analyse von neun klinischen Studien aus, die 1,798 neu diagnostizierte Myelompatienten umfasste. Sie verglichen das Risiko von sekundären Malignomen bei Patienten, die Revlimid plus einen bestimmten Typ von Krebsmedikamenten, sogenannte Alkylantien, erhielten mit Patienten, die eine alkylierende Substanz mit einem anderen Antimyelom-Medikament außer Revlimid erhielten. Melphalan und Cyclophosphamid sind Beispiele von Alkylantien, die bei der Behandlung von Myelom im Allgemeinen verwendet werden.

Aufgrund der Ergebnisse dieser rückblickenden Analyse schloss Dr. Palumbo, dass Revlimid, wenn es mit Melphalan zusammen gegeben wird, die Rate von sekundären Malignomen vergrößert, aber nicht, wenn es zusammen mit Dexamethason verabreicht wird.

"Die Rate von sekundären Malignomen ist niedrig, und das Verhältnis von Vorteil zu Risiko spricht stark für die kontinuierliche Revlimid-Erhaltungstherapie," sagte Dr. Palumbo.

Clarithromycin, Revlimid, und Dexamethason bei neu diagnostizierten Myelompatienten

Dr. Adrianna Rossi vom Weill Cornell Medical College und New York Presbyterian Hospital präsentierte die Ergebnisse einer Phase 2-Studie, die die Rate von sekundären Malignomen nach sechs Jahren Follow-up bei 72 neu diagnostizierten Myelompatienten untersucht, die mit mit Clarithromycin, Revlimid und Dexamethason behandelt wurden.

Anfängliche Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Kombinationstherapie, abgekürzt als BiRD,  in dieser Patientengruppe sehr wirksam gegen das Myelom war. Dreiundfünfzig Prozent der Patienten erreichten eine komplette Remission, 21 Prozent eine sehr gute teilweise Remission und 17 Prozent eine teilweise Remission mit einer Gesamtansprechrate von 90 Prozent.

Zudem waren vier Jahre nach Beginn der Behandlung noch 82 Prozent der in die Studie eingeschriebenen Patienten am Leben.

Dr. Rossi berichtete, dass 16 Prozent der Teilnehmer ein Zweitmalignom nach einer  durchschnittlichen Behandlungsdauer von 31 Revlimid-Zyklen entwickelten. Die sekundären Malignome schlossen Haut (6), Darm (2), Prostata (1), Bauchspeicheldrüse (1) und malignes Melanom (1) ein. Keiner der Patienten entwickelte einen Blutkrebs, wie MDS oder AML. Die sekundären Malignome waren mit keinen Risikofaktoren wie spezifische chromosomale Abnormitäten verbunden, ungeachtet dessen ob der Patient eine Stammzelltransplantation erhalten hatte, ob dieser Patient noch mit Revlimid behandelt wurde oder dem Geschlecht des Patienten.

Dr. Rossi berichtete auch, dass die Rate der sekundären Malignome in dieser Studie (2,85 Prozent pro Jahr) mit Krebsraten bei Nicht-Myelom Personen ähnlichen Alters (2,1 Prozent pro Jahr) vergleichbar war. "Die Rate der Zweitmalignome ist niedrig und der Rate ähnlich, die für Leute gleichen Alters erwartet wird," sagte Dr. Rossi.

Dr. Rossi wies darauf hin, dass es einige Beschränkungen in ihrer Analyse gibt: Die Studie schloss nur eine kleine Anzahl von Patienten ein, es war eine rückblickende Analyse und es gab keine Knochenmarksuntersuchungen auf das Vorhandensein von MDS.

Revlimid und Dexamethason bei rezidivierten/refraktären Myelompatienten

Die Sitzung über Revlimid und sekundäre Malignome endete mit einer  Präsentation von Dr. Ruben Niesvizky von der Weill Cornell Medical University. Er präsentierte die Ergebnisse einer Studie, die die Rate von sekundären Malignomen bei rezidivierten/refraktären Myelompatienten bewertete, die mit Revlimid und Dexamethason behandelt wurden. Die Forscher analysierten rückblickend die Ergebnisse von zwei klinischen Phase 3-Studien, die Revlimid in Kombination mit Dexamethason mit Dexamethason allein verglichen. Die Behandlung wurde in beiden Fällen bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt.

Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten wurden acht Fälle von sekundärem Malignom (einschließlich zwei MDS-Fälle) bei Patienten im Revlimid-Dexamethason Arm verzeichnet, im Vergleich zu zwei Fällen im Dexamethason-Arm. In beiden Gruppen gab es keine AML-Fälle.

Die Zeit zum Krankheitsprogress oder der Entwicklung eines Zweitmalignoms betrug 12,4 Monate für Revlimid-Dexamethason gegenüber 4,6 Monaten für Dexamethason allein. Wenn man in Betracht zieht, dass Revlimid plus Dexamethason das Überleben signifikant verlängert hat (Gesamtüberleben von 31 Monaten im Vergleich zu 24 Monaten), und dass ältere Leute ein allgemein höheres Krebsrisiko haben, schlussfolgerte Dr. Niesvizky, dass die beobachteten sekundären Krebsraten in beiden Behandlungsarmen mit für die allgemeine Bevölkerung erwarteten Raten vergleichbar waren.

"Es ist klar und deutlich, dass dies nicht das Gesamtüberleben betrifft, und der gesamte Überlebensvorteil mit der fortlaufenden Revlimid-Therapie bestehen bleibt," sagte Dr. Niesvizky. 

Dr. Niesvizky glaubt aufgrund der Analyse der Studienergebnisse, dass das Verhältnis von Vorteil zu Risiko für Revlimid stark positiv bleibt.

Für weitere Informationen, siehe bitte Zusammenfassung 8007 (Melphalan-Prednison-Revlimid), Zusammenfassung 8008 (BiRD-Kombinationstherapie) und Zusammenfassung 8009 (Revlimid-Dexamethason) auf der ASCO Website.