Son 10 yılda multipl miyelom tedavisinde tanık olduğumuz dramatik gelişmeler dünya çapında miyelom hastalarında umuda ve iyimserliğe neden olmuştur.

Hastalığın biyolojisini şimdi çok iyi anlıyoruz ve onaylanmış ve denenmekte olan yeni ilaçlar mükemmel klinik sonuçlar göstermektedir.

Miyelom hastalığının artık tek genetik kaynaklı bir hastalık değil de, değişik moleküler alt grupları olan bir klinik durum olduğunu anladık. Gerçekten de, hastalığın alt gruplarında farklılıklar bulunmaktadır.

Daha da önemli olan bir konu, bazı akademik merkezlerin denemiş olduğu, yeni ilaçların agresif bir şekilde erkenden kullanımının uzun dönem sonuçlara olan etkisidir.

Hayatta kalma sürelerindeki farklılıklar, risk tabakalaştırılması ve riske bağlı (adapte) tedavilerin multipl miyelom hastalarındaki önemini göstermektedir.

Miyelomun risk faktörleri hakkında ne biliyoruz?

Bütün koşulların aynı olduğu bir durumda (hastaların benzer yaşta olması ve benzer fonksiyonal durumları olması) bazı genetik anormallikler tedaviye daha kısa süreli yanıtlara ve daha kısa süreli hayatta kalma sürelerine neden olmaktadır. Bu anormallikler, kromozom 17p silinmesi, t(4;14), t(14;16), t(14;20) translokasyonları olup, kemik iliğinde yapılan FISH (Yerinde Floresan Hibridizasyon) testi ile belirlenebilmektedir.

Öte yandan, ekstra kromozomu (hiperdiplodi) olan hastalarda t(11;14), t(6;14) translokasyonlarının tedaviye daha uzun süreli yanıt ve daha uzun süre hayatta kalma süreleriyle bağlantısı olduğu düşünülmektedir. (standart riskli miyelom)

Risk statüsünün belirlenmesi için FISH tek yöntem değildir. Risk aynı zamanda karyotipleme yöntemiyle de belirlenebilmektedir. Bazı merkezler tam GEP (gen ekspresyon profili) yöntemiyle risk belirlemektedirler. Miyelom hastalarının %75 – 80'i standart risk grubuna dahil olmaktadır.

Risk tabakalaştırıması hastalar için ne anlama gelmektedir? Yüksek riskli miyelomun üstesinden gelebilir miyiz? Yeni ilaçların çağında bu risk faktörleri yararlı mıdır?

Öncelikle, kimse bir hastada sonucun ne olacağını tahmin edemez. Benim tanıdığım birçok yüksek riskli miyelom hastası 10 yıl, 15 yıl, hatta daha uzun süre yaşamıştır.

Yeni gelişmelerle beraber, bazı yüksek risk miyelom türleriyle en azından bir dereceye kadar baş edebilmekteyiz. Örneğin, Little Rock, Arkansas'daki Miyelom Araştırma ve Terapi Enstütüsü'nde (MIRT) yapılmış olan çalışmalar t(4;14) translokasyonu olan hastaların ortalamada standart riskli hastalarla neredeyse aynı sonuçlara ulaşabildiklerini göstermiştir.

Risk tabakalaştırılmasını yeni ilaçların çıkmasıyla demode bir konsept olarak nitelemek cazip görünse de, dikkatli olup, kaş yapıyım derken göz çıkarmamalıdır. MIRT'de yapılan ¨toplam tedavi¨ (total therapy) çalışmaları t(14;16), t(14;20) ve 17p silinmesi olan sitogenetik grupların çok belirgin bir şekilde hala daha yardıma gereksinimi olduğunu göstermektedir. Daha da önemlisi, bu çalışmalar bütün hastalara aynı yoğunlukta tedavinin uygulanmasının gerekmediğini de gösterimektedir. Bu (yüksek riskli) grupların en iyi belirlenme metodunun FISH veya GEP (veya başka bir yeni geliştirilmiş teknoloji) mi olacağı henüz belli olmamıştır. Ancak hangi metod olursa olsun, hastaların ait oldukları değişik alt grupların belirlenmesi önemli olup, edinilen bilgiler ışığında dikkatli danışma ve özel tedaviler düşünülmelidir.

Risk tabakalaştırılması bilgileriyle ne yapabiliriz? Miyelom dalı nasıl reaksiyon gösterdi?

Şu anda iki tane bakış açısı heyecanla tartışılmaktadır. İki bakış açısı da iyi niyetli ve konu üzerinde çok düşünmekte olan araştırmacılar tarafından savunulmaktadır.

Birinci bakış açısı, hastalara en iyi tedavi opsiyonlarının hastalığın hemen başlangıcında verilmesi ve amacın tam remisyona (CR) ulaşılmasıdır.

Buna karşı olan bakış açısı ¨herkese aynı tedavi¨ yaklaşım şeklinin bırakılması ve hastanın tedavisinin hastanın risk tabakası analizine göre  yapılmasıdır. Ben bu ikinci bakış açısını şu 3 nedenden dolayı yeğliyorum:

1. Mükemmel bir dünyada, eğer elimizde miyelomu iyileştirecek tedaviler olsaydı, o zaman çoğumuz hastaları zor yan etkileri (bazan yaşam değiştirici) olan tedavilerle bu amaca ulaşmak için teşvik ederdik. Ama şu anda elimizde böyle bir olanak yok. Ne yazık ki, elimizdeki tedaviler hastalığı belli bir süre için kontrol etmekte müthiş etkili olmakla beraber, sonunda etkisiz ve başarısız olmaktadırlar. Bunun dışında, bütün bu tedavilerin yan etkileri vardır. Ne kadar çok ilaç verirsek, bu ilaçlar o kadar daha çok toksisiteye sebep olmaktadır. Yüksek riskli hastalar hastalığın kontrolü için ilaçların yan etkilerini riske alsalar da, standart riskli hastaların 7 ila 10 yılın üzerinde hayatta kalma oranları varken, bu tedavilerin onların hayatlarını (daha da) uzattığının kanıtı olmadan bu ciddi yan etkilere maruz kalmaları için sebep yoktur.

2. Herkesin tam remisyona (CR) ulaşması gerekmiyor. Bir çok çalışma CR´ye ulaşmamış hastaların CR´ye ulaşmamış hastalardan daha uzun yaşadıklarını gösterse de, bu CR´ye ulaşmanın tedavinin önemli bir amacı olduğunun kanıtı olduğu anlamına gelmemelidir. Kanser tedavisi alanında, bu mantığın hatalı bir mantık olduğu onlarca yıl boyunca gösterilmiş olsa da, periodik olarak anka kuşu gibi tekrar gündeme gelmektedir. Gerçekte, herhangi bir çalışmada, sadece istatistiksel değerlendirmeler gözönüne alındığında, ¨tedaviye yanıt veren¨ hastaların yanıt vermeyenlere göre daha uzun yaşadıkları, araştırılan ilaç hiçbir işe yaramamış olsa bile gözlenebilmektedir. Bence, CR çoğu hasta için zayıf bir prognostik faktör olup, tedavinin amacı olmamalıdır.

Herhalikarda, miyelomda CR çok seyrek olarak (büyük hücre lenfomanın aksine) gerçek bir CR´dir. Genelde her zaman CR´de olan hastalarda da bir miktar artık miyelom hücresi bulunabilmektedir. Bu nedenle neredeyse her zaman hastalık nüks eder. CR´ye ulaşmaya çalışırken garanti edilebilecek tek şey vardır, o da daha çok yan etki. Bu tabiiki CR´nin istenmeyen bir durum olduğu anlamına gelmez, tam aksine, CR´ye ulaşmış olan hastalar kuşkusuz memnun olmalıdırlar. Ancak, CR'ye ulaşamamış olan hastalar ise hiçbir şekilde ümitlerini kaybetmemeli ve hayal kırıklığına uğramamalıdırlar.

Bugün elimizdeki en iyi verilerin ışığında, şu anda uygulanan tedaviler ile, standart riskteki (miyelom) hastaları CR´ye ulaşıp ulaşmamaktan bağımsız olarak aynı uzunlukta yaşamaktadırlar. Öte taraftan, yüksek riskli hastalarda CR´ye ulaşmak daha önemlidir. Bu bilgilerin (hususların) ışığında, ben standart riskli hastalarıma hayat kalitelerine önem vererek ardışık tedaviler uygulayıp, yüksek riskli hastalarımda ise daha agresif tedaviler uygamayı yeğliyorum.

3. Hastalığın ilerlemeden hayatta kalma süresi (PFS) ve hastalığın ilerlemesine kadar geçen zaman (TTP) gibi yapay dönüm noktaları beni endişelendiriyor. Kilometre taşları kulağa hoş gelseler ve hatta ilaçların onaylanmasında önem taşıyor olsalar da, çoğu klinik çalışmada, tedavilerin zamanlamalarını belirlerken veya optimal kombinasyonlara karar verirken bu kilometre taşları genel hayatta kalma süresi kadar önem taşımamaktadır. Bu kilometre taşlarının yarattığı iyimser tablolar bizleri (hekimleri) ¨herkese aynı tedavi¨ yoluna itip, istenmeyen sonuçlara sebep olabilir. Sonuçta, bir hastanın ne kadar yaşadığı sadece (tedavinin) etkisine değil, fakat güvenliğine de bağımlıdır. Eğer en baştan bütün ilaçları kullanırsak, daha sonradan hastalık nüks ettiğinde ne yapacağız? Üstüne üstlük, birçok hasta için yaşam kalitesi, uzun süre hayatta kalmaktan çok daha önemli olabilmekte ve bu nedenle bireyselleştirilmiş ve riske uyumlu bir tedavi önem taşımaktadır. Örnek olarak, yeni tanı konmuş bir hastada eğer %5 ağır nöropati riski varsa, 10 yılın üzerinde yaşama olasılığı yüksek olan bu hasta için böyle bir risk neden alınsın?

Yazımı bitirmeden, spesifik olarak riske bağlı tedavi olarak ne demek istediğimi burda dile getireyim. Standart riskli hastalarda ben ilk tedavi olarak revlimid (lenalidomide) ve düşük dozlu deksamatazon (dekadron) tercih ediyorum. Eğer bu hastalar otolog kök hücre nakli adayıysa, hastalığın erken aşamalarında kök hücre toplayıp, transplantasyonun zamanlamasını hastanın isteği dahil birçok faktöre göre açık bırakırım. CR´ye ulaşmak harika olurdu, ama illa da gerekli değil. Yüksek riskli hastalarda, ilk tedavi olarak velcade (bortezomib) içeren bir kombinasyon ve bunu takiben eğer hasta uygunsa, kök hücre transplantasyonu ve bunu takiben de velcade içeren bir idame tedavisini yeğliyorum. CR´ye ulaşmak bu grupta bir tedavi amacı olduğu için, bu hedefe ulaşmak için tedavi süresince ilaçları değiştirebilirim.

Miyelom kompleks bir hastalık ve yukarda anlatılmış olan konseptler bireysel durumlara göre modifiye edilebilecek ve zamanla değişecektir. Klinik deneyleri genel olarak standart tedavilere tercih ettiğimi de burda vurgulamalıyım.

(Miyelom için) daha çok yapacak işimiz var. Başka kanserlerle karşılaştırıldığında son 10 yıldaki gelişmeler olağanüstüdür. Yakın gelecekte, elimizde daha güvenli ve çok daha etkili (tedavi) seçenekleri tedavilerin daha az değişken olmasını sağlayacaktır. Bence, riske bağlı tedavi, önemini sürdürecek ve önümüzdeki birkaç yıl içinde bu tedaviler daha etkili ve hassas olacaklardır.

Dr. S. Vincent Rajkumar Rochester, Minnesota´daki Mayo Klinik´de tıp profesörüdür. Miyelom ve ilgili hastalıklar ile ilgili klinik, epidemiyolojik ve laboratuvar çalışmalarına odaklanmıştır.