El año pasado, 2013, fue un gran año para la investigación del mieloma.

Hemos tenido un número de importantes descubrimientos que tendrán consecuencias en el diagnóstico, seguimiento, pronóstico y tratamiento de la enfermedad. Algunos hallazgos nuevos nos proporcionan una mejor comprensión de la biología del mieloma y de los mecanismos de resistencia a fármacos, mientras que otros facilitan información que va a tener un impacto inmediato en el manejo de los pacientes.

En su conjunto, estos descubrimientos representan un avance significativo hacia nuestro objetivo de curar el mieloma.

Presento aquí mi lista de los 10 hallazgos científicos y descubrimientos más importantes del 2013 en el campo del mieloma múltiple.

He intentado explicar la razón concreta por la que cada uno de estos hallazgos merece un lugar en esta lista. Algunos, especialmente los cinco primeros, tienen implicaciones que considero que van más allá del mero hallazgo, y he dado también esta perspectiva.

Este estudio llevado a cabo por el grupo Southwest Oncology Group (SWOG) examinó 331 pacientes con gammapatía monoclonal de significado incierto, o con mieloma múltiple asintomático o indolente. Estas dos enfermedades pueden progresar a mieloma múltiple.

Sabemos desde hace muchos años que hay varios subtipos diferentes de mieloma múltiple, que se diferencian por sus anomalías cromosómicas. El mayor hallazgo de este estudio fue que los principales subtipos genéticos de mieloma ya estaban presentes en la fase asintomática o indolente. Además, un método de clasificar estos subtipos, basado en el perfil de expresión  genética, fue capaz de también de predecir el riesgo de progresión desde mieloma asintomático a mieloma múltiple.

Dado que hemos empezado a considerar la conveniencia de actuar precozmente en la fase de  mieloma asintomático, los resultados de este estudio son oportunos y valiosos.

El grupo español de mieloma es bien conocido por lo avanzado de sus técnicas en citometría de flujo multicolor, que permiten analizar y tipificar las células del mieloma. En este estudio, aplican estas técnicas para determinar si las células tumorales que circulan en sangre son diferentes de las células tumorales presentes en la médula ósea.

En su estudio vieron que las células de mieloma circulantes representan un subtipo único de células de mieloma en médula ósea, y que, curiosamente, estas células de mieloma ¡prefieren escapar de los confines de la médula y entrar en el torrente sanguíneo por la noche, cuando el paciente está dormido! El artículo da detalles sobre las características de estas células.

Estos hallazgos nos ayudarán a comprender como evoluciona el mieloma a lo largo del tiempo desde una enfermedad limitada a la médula ósea a otra que afecta a otros tejidos y órganos, e incluso a una leucemia en algunos pacientes. También nos facilitarán la información que necesitamos para detectar esas células aberrantes en sangre cuando perseguimos la erradicación de la enfermedad mínima residual.

SAR650984 es un anticuerpo que va contra una proteína llamada CD38, presente en las células del mieloma múltiple. En la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología, celebrado en diciembre del 2013, se han presentado los resultados del estudio multicéntrico en fase 1, utilizando este agente en varios cánceres hematológicos.

De los 39 pacientes tratados, 34 tenían mieloma múltiple. De los 24 pacientes con mieloma múltiple tratados a dosis de 1 mg/kg o más, respondió el 25 por ciento; y con dosis de 10 mg/kg o más, el 31 por ciento respondió al tratamiento.

Este dato es importante porque solo un pequeño número de fármacos han mostrado capacidad para combatir el mieloma como “agentes únicos” – es decir, por sí mismos, sin añadir otras sustancias al tratamiento como corticoides o Velcade (bortezomib) o Revlimid (lenalidomida) para potenciar la respuesta. Es este sentido, el SAR650984 se une al daratumumab, otro anticuerpo anti CD38 que también ha demostrado actividad como agente único.

Hay que mencionar aquí otros nuevos fármacos que han mostrado de igual manera su eficacia como agentes únicos: filanesib (ARRY-520, un inhibidor de la proteína llamada kinesina del huso mitótico), inhibidores de la kinasa dependiente de la ciclina (por ejemplo dinaciclib), indatuximab ravtansine (BT062, un anticuerpo contra CD138), y afuresertib (GSK2110183, un inhibidor Akt por vía oral)

Una de las grandes frustraciones en el manejo de mieloma múltiple es que la resistencia al tratamiento aparece justo cuando por fin las cosas parecen ir bien. Esto ha sido todo un obstáculo en el camino hacia la curación del mieloma. Para curar el mieloma, necesitamos comprender por qué algunas células del mieloma consiguen encontrar la manera de eludir el efecto de algunos de nuestros fármacos más potentes.

En este estudio, especialistas en mieloma del MD Anderson Cancer Center descubrieron que la proteína CD44 actúa como mediadora para el desarrollo de resistencia al Revlimid en el mieloma. Las células de mieloma resistentes tenían niveles altos de CD44 en su membrana, lo que les permitía unirse al tejido medular no implicado en la hematopoyesis (llamado estroma o médula ósea amarilla), y evitar así ser destruidos por Revlimid, proceso conocido como resistencia farmacológica mediada por adherencia celular.

Este trabajo no solo nos explica la resistencia al Revlimid, sino que además sugiere que podremos soslayar este problema usando fármacos que actúen específicamente contra la CD44.

Igual que ocurre con Revlimid, la resistencia es un problema importante que emerge durante el tratamiento con Velcade.

En este estudio multicéntrico los autores identificaron la presencia de un subgrupo de células de mieloma primitivas que son capaces de eludir la destrucción inducida por inhibidores del proteasoma, como el Velcade. Entre estas células había pre-plasmablastos Xbp1s negativos, y un estadio más inmaduro  de progenitoras de células B CD20+, que parecían sobrevivir a pesar de dosis terapéuticas de Velcade. Vieron que Xbp1s era necesario para que las células precursoras madurasen a células de mieloma, secretoras de proteína monoclonal, y que su ausencia contribuye a la resistencia a la inhibición del proteasoma.

Este estudio y el de la resistencia al Revlimid son de extraordinaria importancia para poder comprender cómo y por qué se presenta la resistencia durante los tratamientos que aplicamos en el mieloma, y nos permiten identificar y superar barreras en nuestro camino hacia la curación del mieloma.

En otro momento ya he escrito sobre las limitaciones de una respuesta completa como objetivo del tratamiento del mieloma (ver mi artículo en Beacon sobre el tema). Por ejemplo, la proteína monoclonal (M) que se detecta en la sangre de los pacientes con mieloma puede proceder tanto del propio clon del mieloma como del clon de la gammapatía monoclonal precursora. Así, en algunos pacientes con proteína M residual después del tratamiento puede que ésta sólo sea procedente de células secretoras de la gammapatía monoclonal. Podría ser que estos pacientes, sin haber alcanzado una respuesta completa, tengan una supervivencia extraordinariamente larga.

En este trabajo, el grupo español del mieloma examinó a 698 pacientes con mieloma recién diagnosticado. Utilizando sofisticada citometría de flujo multicolor, vieron que el 8 por ciento de los pacientes tenían en su primera determinación analítica un perfil de proteína M correspondiente a la gammapatía monoclonal. Estos pacientes tenían una supervivencia excelente; aproximadamente el 65 por ciento seguía con vida diez años después, más de lo esperado en otros pacientes con mieloma. Además la supervivencia era similar con independencia de si se había alcanzado o no una respuesta completa.

El estudio identifica un subgrupo de pacientes con mieloma que tienen una evolución excelente hayan o no alcanzado una respuesta completa. Además, en mi opinión, el estudio refuerza el argumento de que el objetivo real de la terapia contra el mieloma debe ser intentar erradicar los clones de células malignas; tratar de eliminar las células residuales premalignas –las de la gammapatía monoclonal – puede que sea innecesario y además pone al paciente en riesgo de toxicidad sin motivo.

Dos estudios ocupan el cuarto puesto de la lista. Sus conclusiones son muy similares: el riesgo de progresión de mieloma indolente o asintomático a mieloma múltiple es significativamente distinto dependiendo del subtipo citogenético de la enfermedad. El mayor riesgo de progresión se vio cuando el mieloma indolente muestra anomalías o bien t(4;14) o bien del (17p), mientras que el mieloma indolente con trisomías muestra un riesgo intermedio.

En una primera lectura, estos trabajos son importantes porque dan un pronóstico específico basándose en las anomalías cromosómicas subyacentes. Pero hay otra consecuencia: nos proporcionan nuevos datos que refuerzan la hipótesis de que a lo que llamamos mieloma no es a una enfermedad, sino a un conjunto de entidades citogenéticamente diferentes. Ya sabíamos que tanto la presentación clínica, como la respuesta al tratamiento y la evolución dependen del subtipo genético subyacente, y ahora también sabemos que el riesgo de progresión de estado premaligno a maligno es también diferente.

El ensayo en fase 3 “PANORAMA-1” (PANobinostat ORAl in Multiple MyelomA)  comparó panobinostat (LBH589) en combinación con Velcade y dexa­meta­sona (Decadron) versus Velcade y dexametasona sólo en pacientes con recaída o con recaída y mieloma múltiple refractario.

El estudio comprobó que añadir panobinostat prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión comparado con Velcade y dexametasona solos. Aunque no se dispone aún de datos concretos, tiene interés porque identifica un nuevo agente terapéutico contra el mieloma.

Yo he sido bastante escéptico sobre la utilidad de fármacos con cero o mínima actividad como agentes únicos en el mieloma. Pero si los resultados se confirman, este ensayo desmontará mi creencia. Abre la posibilidad de que haya fármacos sin efecto apreciable como agente único, que sin embargo demuestren utilidad al combinarse con otros fármacos activos. En este sentido, sin duda se trata de una importante noticia.

Lo normal es no recomendar tratamiento a los pacientes con mieloma indolente porque están asintomáticos y porque puede que el tratamiento tenga más perjuicios que beneficios. Otros estudios previos aleatorizados no habían mostrado un beneficio en la supervivencia.

Sin embargo, ha llegado el momento de revisar este paradigma. Primero, porque tenemos mejores fármacos; segundo, podemos identificar pacientes con mieloma indolente que tienen un mayor riesgo de progresión.

Utilizando estas dos estrategias, el grupo español del mieloma estudió 119 pacientes con mieloma indolente de alto riesgo. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a tratamiento con Revlimid más dexametasona versus observación. Los autores vieron que el tiempo de progresión a mieloma múltiple era significativamente mayor en pacientes tratados con Revlimid-dexametasona. Y lo que es más importante, que la supervivencia global era mayor con Revlimid-dexametasona.

Este estudio muestra que el tratamiento precoz de los pacientes con mieloma indolente de alto riesgo puede ser una intervención eficaz que puede prolongar la esperanza de vida. Es un hallazgo de una importancia fundamental porque es la primera vez que vemos que la actuación temprana puede prolongar la vida en el mieloma, y por tanto cambia el paradigma previo. Hay algunas dudas todavía, sin embargo, que incluyen como identificar a los pacientes que necesitan tratamiento, y nosotros todavía animamos a los pacientes con mieloma indolente de alto riesgo a enrolarse en ensayos clínicos tales como el  ECOG E3A06 con Revlimid versus observación.

Melfalan (Alkeran) ha sido siempre el fármaco más empleado en pacientes ancianos con mieloma múltiple que no son candidatos a trasplante con células madre. A pesar de ser uno de los agentes más activos contra la enfermedad, el melfalán tiene sus limitaciones incluyendo su efecto en las células madre y que incrementa el riesgo del paciente a desarrollar síndrome mielodisplásico o leucemia secundaria.

Revlimid más dexametasona (Rd) a dosis bajas ha demostrado ser una opción terapéutica por su buena tolerancia y es ampliamente utilizado en doblete o combinados con otros fármacos en regímenes como VRd (con Velcade) o KRd (con Kyprolis (carfilzomib)).

En este estudio, uno de los ensayos randomizados más extensos en mieloma, 1.623 pacientes se distribuyeron al azar en el grupo MPT (melfalán, prednisone, y talidomida (Thalomid)) durante 18 meses, en el de Revlimid-dexametasona durante 18 meses, y en el Revlimid-dexametasona hasta la progresión. Los resultados de este estudio se presentaron en la sesión plenaria de la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología en diciembre del 2013.

En el estudio se vio que la supervivencia global fue significativamente mayor con Rd administrada hasta la progresión comparado con MPT; no se habían visto diferencias significativas en la supervivencia como lo que se vio entre los dos brazos Rd. No hubo mayor riesgo de cánceres secundarios. Además del convincente resultado de que un doblete bien tolerado puede prolongar la supervivencia en pacientes ancianos con mieloma, el estudio muestra que cuando se administra un tratamiento eficaz, es patente la mejoría en la supervivencia global del mieloma. También apoya los hallazgos de numerosos ensayos en curso que han usado el brazo Rd como tratamiento de base para utilizar con otras combinaciones, anticipando este resultado, al menos en parte.

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Como ocurre con cualquier lista elaborada de esta forma, habrá artículos que alguien pensará que debería haber incluido en lugar de los que he elegido. Y estoy seguro de que puede haber desacuerdo en el orden de los diez primeros. A pesar de estas consideraciones, creo que es un ejercicio que merece la pena, ya que nos da esperanzas a los que trabajamos este campo e informa a nuestros pacientes del progreso que se están haciendo  todo un equipo mundial de investigadores.

Dr. S. Vincent Rajkumar es profesor de medicina y jefe del Grupo de Mieloma, Amiloidosis y Disproteinemia de la Clínica Mayo de Rochester, Minnessota. Su trabajo se centra en la clínica, epidemiología e investigación de laboratorio en el mieloma y enfermedades relacionadas.