Los resultados de un estudio australiano en una serie corta de pacientes proporcionan nuevos datos que demuestran que el sistema inmunológico de los pacientes con mieloma puede ser importante para explicar por qué unos pacientes sobreviven mucho más que otros.

En concreto, los investigadores australianos hallaron que los pacientes con mieloma que viven más de diez años desde el diagnóstico tienen una mejor función de su sistema inmunológico comparada con la de otros pacientes.

Ciertas células del sistema inmune – unos linfocitos llamados “células asesinas”– son más abundantes y se dividen con más rapidez en los supervivientes de larga duración que en pacientes con menor intervalo hasta el fallecimiento.

Los investigadores además vieron que los supervivientes de larga duración tenían más linfocitos colaboradores (los que activan la respuesta inmune), y  menos células reguladoras (o supresoras de la respuesta inmune) que otros pacientes con mieloma.

Según los autores del estudio, si entendemos el comportamiento del sistema inmune en pacientes con supervivencias largas, podremos encontrar pistas útiles para desarrollar tratamientos basados en el sistema inmunitario del mieloma.

El doctor Leif Bergsagel de la Clínica Mayo, que no participó en el estudio, está de acuerdo en que los resultados del estudio invitan a proseguir la investigación en busca de terapias que actúen sobre la respuesta inmunológica de los pacientes con mieloma.

Además afirma que los hallazgos apoyan la sospecha de que las características del sistema inmunológico de un paciente con mieloma juegan un papel primordial en la supervivencia.

“En mi opinión, es cierto que la genética del tumor tiene una importancia crucial, pero de la misma forma creo que los cambios en el sistema inmune del huésped pueden contribuir a que una gammapatía monoclonal evolucione a mieloma múltiple  y al control de la enfermedad a largo plazo,” dijo el doctor Bergsagel.

Sin embargo, añadió que las características de la enfermedad – tales como la menor carga tumoral, la capacidad de respuesta al tratamiento, las anomalías cromosómicas, y las mutaciones genéticas – que son diferentes en cada paciente pueden explicar las distintas respuestas inmunes en enfermos que sobreviven mucho tiempo.

Introducción

Es conocido que los pacientes con mieloma múltiple activo tienen está alterado el sistema inmunológico. Hay afectación de todos los componentes inmunes, incluyendo los linfocitos T y B, las células asesinas y las células dendríticas.

Los fármacos inmunomoduladores, tales como la talidomida (Thalomid), Revlimid (lenalidomida) y Pomalist (pomalidomida, Imnovid), refuerzan el sistema inmune del paciente para ponerlo en condiciones de atacar y destruir las células malignas.

Las células T son un tipo de glóbulos blancos que ayudan a identificar y destruir varios tipos de microbios y células malignas.

Dos tipos de células T, las llamadas asesinas naturales (o CD8), y las facilitadoras (o CD4), trabajan juntas para desencadenar la respuesta inmunitaria. Como sus nombres indican, las asesinas pueden destruir directamente las células cancerosas, mientras que las facilitadoras segregan proteínas que ayudan a las asesinas a desempeñar su función.

Las facilitadoras se dividen a su vez en una serie de grupos según el tipo de proteínas que segregan. En este trabajo comentado aquí, los autores australianos se centraron en un particular grupo de células facilitadoras llamadas T17 (por sus siglas en inglés, TH17), que segregan la interleukina-17.

Las células T reguladoras, por otro lado, son células facilitadoras que suprimen la respuesta inmune. La literatura médica ofrece resultados discrepantes sobre el papel que desempeñan las células T reguladoras en los pacientes con mieloma.

Otros trabajos han examinado el sistema inmune de pacientes con mieloma que muestran buen control de la enfermedad durante mucho tiempo (ver artículo relacionado en Beacon; en inglés). Los resultados de estos estudios indican que los pacientes que se controlan durante mucho tiempo parecen tener más células asesinas y menos células reguladoras.

La supervivencia a largo plazo en el mieloma se suele definir como la supervivencia de 10 años o más a partir del diagnóstico. Varios factores tales como menor edad, menor carga tumoral, y respuesta al tratamiento se han asociado hasta ahora con largas supervivencias.

Los autores australianos lanzan la hipótesis de que la función inmunológica de los pacientes con mieloma que sobreviven más tiempo es diferente de la de otros pacientes con menor supervivencia.

En este trabajo, los autores intentan encontrar las diferencias en la función inmune entre los pacientes de larga supervivencia y el resto de los enfermos con mieloma.

Material y métodos

El grupo está compuesto por 20 pacientes tratados durante más de diez años en el Royal Prince Alfred Hospital de Sidney, Australia, que fueron calificados como supervivientes de larga duración.

La edad media en el momento del diagnóstico fue de 58 años, con un rango de 32 a 73 años.

Todos los pacientes habían recibido quimioterapia convencional, y el 40 por ciento había sido tratado con fármacos nuevos, tales como talidomida, Revlimid , o Velcade (bortezomib). La mitad se había sometido a trasplante autólogo con células madre, y el 15 por ciento a trasplante alogénico.

Los autores compararon varias características del sistema inmune de los 20 pacientes con datos procedentes de 264 pacientes con mieloma en los que el periodo de seguimiento era corto. Este segundo grupo incluía 144 pacientes de la base de datos del hospital con entrada reciente, y 120 pacientes que habían participado en un ensayo clínico nacional que investigó la eficacia de la talidomida como terapia de mantenimiento.

Hay que señalar que en los 264 pacientes del segundo grupo podría haber casos que con el tiempo llegarán a tener larga supervivencia, por lo que las comparaciones que se establecen no son estrictamente entre pacientes con larga y corta supervivencia.

Además, no todos los parámetros analizados estaban disponibles en el grupo de corta observación, por lo que ciertas comparaciones inmunológicas no son posibles.

En el estudio además se incluyo un grupo control integrado por población sana.

Resultados

Los autores midieron la frecuencia de presentación de varios clones de células asesinas. Un clon es un grupo de células inmunológicas idénticas. Una vez que una célula inmune reconoce a un antígeno específico, como por ejemplo una célula maligna del mieloma, se multiplica  rápidamente para producir una gran cantidad de clones. Esta expansión clonal de células asesinas es un signo de actividad inmunológica frente a un antígeno.

Los autores del trabajo encontraron células asesinas en el 100 por cien de los grandes supervivientes, frente al 54 por ciento de los pacientes del segundo grupo tratados en su hospital, y el 48 por ciento del grupo que había participado en el ensayo clínico.

Según estos resultados, los investigadores concluyen que las supervivencias largas pueden estar relacionadas con una mayor potencia inmunológica frente al mieloma.

Después, los autores examinaron la capacidad de las células asesinas clonadas para multiplicarse en condiciones experimentales. Vieron que las células procedentes de grandes supervivientes proliferaban con mucha mayor rapidez que en el grupo de pacientes de seguimiento más corto. La tasa para el primer grupo era unas diez veces mayor (62 por ciento versus 6 por ciento).

Dado que las funciones de las células asesinas y de las reguladoras parecen contrapuestas, los autores analizaron el balance entre estas dos clases de células en los grandes supervivientes.

Comparando las frecuencias de estos dos tipos de células, los autores vieron que los pacientes con periodo de seguimiento corto tenían menos células facilitadoras TH17, pero más células reguladoras, que los individuos de larga supervivencia o que el grupo control.

De hecho, los grandes supervivientes tenían un menor índice de células reguladoras T contra células facilitadoras, lo que sugiere que las células facilitadoras son particularmente importantes para conseguir largas supervivencias.

Basándose en estos resultados, los autores concluyen que el ratio de células reguladoras T contra el de células TH17 puede ser un elemento clave de la respuesta inmune en los pacientes con mieloma.

Para más información, por favor lea el artículo en el Blood Cancer Journal (en inglés).