Un panel internacional de expertos en myeloma múltiple, conocido como el "Inter­national Myeloma Working Group" (IMWG), ha dado a conocer recientemente un documento de consenso sobre la estratificación del riesgo para pacientes con mieloma múltiple.

La estratificación de riesgo se refiere a la clasificación de los pacientes en diferentes categorías según la probable evolución de la enfermedad.

La nueva estratificación elaborada por el IMGW, por ejemplo, tiene tres categorías de riesgo: bajo riesgo, riesgo medio y alto riesgo.

En el nuevo sistema, se determina el riesgo de un paciente en base a tres factores: el estadío de la enfermedad del paciente según el Sistema de Estadiaje Internacional (en inglés, Inter­national Staging System (ISS)); la presencia de ciertas anomalías cromosómicas en las células del mieloma del paciente, conocidas por el test llamado FISH (hibridación in situ con técnicas de fluorocromo); y la edad del paciente.

Los pacientes que está en un estadío ISS II o III y cuyas células malignas contienen la translocación t(4;14) o la delección del(17p13) se clasifican como de alto riesgo. Aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes están en esta categoría en el momento del diagnóstico, con una supervivencia media global de dos años a partir del diagnóstico.

Los pacientes que están en el estadío ISS I o II, con edad inferior a los 55 años, y cuyas células de mieloma no contienen t(4;14), del(17p13), o ganancia en el 1q21 se clasifican como de bajo riesgo. Un 20 por ciento de los pacientes viene a caer en esta categoría en el momento del diagnóstico, con una supervivencia media de más de diez años a partir del diagnóstico.

El 60 por ciento restante se clasifican como de riesgo medio o estándar, con supervivencia media de siete años a partir del diagnóstico.

Al margen del acuerdo alcanzado en clasificar a los pacientes en bajo riesgo, riesgo medio y alto riesgo, el panel de expertos aconseja que su estratificación no sea utilizada para decidir el tratamiento inicial a cada paciente.

Algunos Centros de prestigio – sobre todo la Clínica Mayo – están a favor de un abordaje terapéutico “adaptado al riesgo”, en el que el tratamiento inicial toma en consideración el nivel de riesgo del paciente.

Sin embargo, el panel de expertos no cree que sea esta una estrategia aconsejable hoy por hoy.

Además de la estratificación del riesgo descrita arriba y de la discusión sobre la terapia adaptada al riesgo, la guía de consenso recientemente publicada presenta la opinión actual de los expertos sobre la necesidad de la estratificación de riesgo y explica los criterios que se utilizan para esta clasificación.

La necesidad de estratificar el riesgo

Según al acuerdo alcanzado, una de las principales razones para la estratificación es informar al paciente de su pronóstico. Esto permite a los médicos proporcionar información sobre la supervivencia en respuesta a la pregunta del paciente, “¿Cuánto me queda de vida?” (Ver el artículo sobre el pronóstico del mieloma en Beacon).

En segundo lugar, los expertos argumentan que la estratificación del riesgo allana el camino para un tratamiento adaptado al riesgo. En el tratamiento adaptado al riesgo, la terapia de cada paciente se hace a la medida de su categoría de riesgo. Por ejemplo, los pacientes de alto riesgo reciben un tratamiento más intensivo que los pacientes con bajo riesgo (ver artículo relacionado en Beacon; en inglés). Este abordaje persigue minimizar los efectos secundarios al tiempo que maximiza los beneficios del tratamiento.

La terapia adaptada al riesgo es una estrategia de uso común en leucemia mieloide aguda y en linfoma de Hodgkin, enfermedades en las que pacientes de bajo riesgo pueden ser curados con tratamientos no agresivos.

Sin embargo, hay argumentos en contra de usar esta estrategia en el mieloma, puesto que el mieloma todavía está considerado como incurable. Por el contrario, todos los pacientes deberían recibir el tratamiento más eficaz disponible.

Los investigadores sugieren que la identificación de pacientes con mieloma de bajo riesgo, con una esperanza de vida de más de diez años, puede reforzar la estrategia de terapia adaptada al riesgo en el mieloma.

Los investigadores también señalan que la estratificación de riesgo proporciona un marco muy útil para ensayar nuevas pautas terapéuticas. Por ejemplo, dicen que las estrategias sin altas dosis de quimioterapia y trasplante con células madre pueden ser probadas en pacientes de bajo riesgo, mientras que regímenes más potentes deben ser intentados en pacientes de alto riesgo que tienen un mal pronóstico con terapias estándar.

Factores de utilidad para la estratificación del riesgo

Para encontrar buenos criterios para la estratificación del riesgo, los expertos consideran un número de factores que se han relacionado con un peor pronóstico en el mieloma. Dividen estos factores de riesgo en los relacionados con huésped (es decir, con el paciente), y los factores relacionados con el tumor (en este caso con las células del mieloma).

Edad

Los investigadores concluyen que el factor más importante relacionado con el huésped para determinar el riesgo es la edad. Varios estudios previos habían demostrado ya que menos edad en el momento del diagnóstico tiene una fuerte correlación con mayor supervivencia (ver artículo relacionado en Beacon (en inglés) y un artículo reciente en Beacon sobre la supervivencia en el mieloma múltiple, por edad y raza)

Anomalías cromosómicas y perfiles de expresión genética

Según el acuerdo alcanzado, los factores más importantes asociados con el tumor son la presencia de ciertas anomalías cromosómicas y el perfil de expresión genética de las células tumorales del paciente.

Las anomalías cromosómicas son cambios en la estructura del material genético de la célula. Estos cambios pueden ocurrir en forma de delecciones, inserciones, duplicaciones o el desplazamiento de fragmentos de material genético.

Los expertos saben que la translocación t(4;14) y la delección del(17p13) se asocian con mal pronóstico de supervivencia, tal y como han demostrado otros estudios. Los efectos de la translocación t(14;16) y la ganancia en el 1q21 en la supervivencia son tema de controversia. Sin embargo, los expertos dicen que la ausencia de ganancia 1q21 podría ser un marcador útil para identificar pacientes de buen pronóstico.

Puesto que varios estudios han puesto de manifiesto variaciones en el pronóstico incluso en individuos con anomalías cromosómicas, los expertos concluyen que el uso de anomalías cromosómicas como único factor de riesgo a tener en cuenta, podría no ser óptimo. Ellos sugieren, por el contrario, que se debe combinar la información acerca de anomalías cromosómicas con otros factores para una mejor determinación del riesgo.

El perfil de expresión genética mide de manera simultánea la actividad de miles de genes en las células del mieloma de un paciente, creando una especie de captura de pantalla o perfil de todo lo que ocurre dentro de las células.

Otros trabajos previos han identificado un número de perfiles genéticos que se asocian con peor pronóstico.

Los expertos observan, sin embargo, que la aplicación clínica del perfil de expresión genética es limitada por tres importantes motivos: (1) no existe un perfil de expresión genética estandarizado y único para las células del mieloma, (2) la técnica no es muy reproducible, y (3) la dificultad que afrontan los médicos a la hora de analizar e interpretar los complejos datos generados por el perfil de expresión genética.

Para resolver la falta de estandarización, el IMWG está llevando a cabo un estudio que combina un número de perfiles de expresión genética conocidos, para generar un grupo de perfiles unificados, que luego serán probados.

Estadío de la enfermedad

El sistema de estadiaje internacional, o International Staging System (ISS) usa una combinación de los niveles de beta 2-microglobulina y de niveles de albúmina en sangre para clasificar a los pacientes en tres estadíos de enfermedad. Por estudios previos, se ha visto que el estadio de enfermedad avanzada se asocia con peor esperanza de vida. Sin embargo, el ISS no tiene en cuenta las alteraciones cromosómicas.

Basados en estudios más recientes, los expertos proponen en su documento de consenso que la combinación del estadiaje ISS y de las anomalías cromosómicas podría ser más eficaz para predecir el riesgo.

Además aportan los resultados de un trabajo reciente del grupo IMWG en el que se demostró que el estadiaje ISS y la presencia o ausencia de t(4;14) y del(17p13) pueden segregar de forma eficaz a los pacientes en los tres grupos de riesgo.

Respuesta del tumor al tratamiento

La respuesta del tumor al tratamiento es un factor de riesgo que sólo se puede determinar después de aplicada la terapia.

Según los expertos, no conseguir al menos una respuesta parcial al tratamiento –o al menos una muy buena respuesta parcial al trasplante con células madre – es indicativo de resistencia al tratamiento y se asocia con peor evolución de la enfermedad. Los expertos afirman, por otra parte, que la recaída precoz o la incapacidad para mantener la respuesta al tratamiento es un indicador de muy mal pronóstico.

Consenso sobre la definición de los grupos de riesgo

De todos los factores de riesgo comentados arriba, los investigadores trataron de identificar los más relevantes y útiles para la estratificación.

Un estudio publicado por el IMWG en marzo de este año mostraba que combinando el estadiaje ISS con datos sobre anomalías cromosómicas se mejoraba de forma significativa la valoración del riesgo en el mieloma. En particular, el estudio identificó tres anomalías cromosómicas: t(4;14), del(17p13) y ganancia del 1q21, que fueron estudiadas por hibridación fluorescente in situ  (FISH, en inglés).

Los expertos utilizaron los resultados de este estudio previo para confeccionar su documento final de consenso sobre la estratificación de riesgo, que quedó como sigue:

1. Alto Riesgo – pacientes que están en el estadío II/III del ISS y cuyas células malignas contienen la translocación t(4;14) o la delección del(17p13) se clasifican como de alto riesgo. Cerca del 20 por ciento de pacientes pertenecen a esta categoría, con una supervivencia media de 2 años a partir del diagnóstico.
2. Riesgo Bajo – pacientes que están en el estadío I/II del ISS, con edad inferior a 55 años y cuyas células malignas no contienen t(4;14), del(17p13), o ganancia 1q21 se clasifican como de bajo riesgo. En torno al 20 por ciento de los pacientes caen en esta categoría, con una supervivencia media estimada en más de diez años a partir del diagnóstico.
3. Riesgo Medio – El restante 60 por ciento de los pacientes se clasifican en este grupo, con una supervivencia media de siete años a partir del diagnóstico.

Los científicos afirman que los dos factores relacionados con el tumor, incorporados a la nueva escala de estratificación ISS se basan en determinaciones analíticas muy fiables y se pueden aplicar a más del 90 por ciento de todos los paciente con mieloma.

Es pronto para recomendar que el tratamiento se base en el nivel de riesgo

Aunque el sistema de estratificación del riesgo es una potente herramienta de trabajo, los expertos afirman en su documento de consenso que “no estamos todavía en condiciones de recomendar tratamientos diferentes para pacientes en diferentes estadíos de riesgo.”

Por el contrario, los científicos recomiendan que “todos los pacientes reciban el tratamiento que más eficacia haya demostrado en ensayos de fase 3 y que estén disponibles,” con dosis adaptadas a las circunstancias de cada paciente.

La única excepción contemplada en el documento es la recomendación de administrar terapias de inicio y mantenimiento basadas en Velcade (bortezomib) en pacientes portadores de la t(4;14). Este consejo se basa en varios trabajos que muestran que el tratamiento basado en Velcade aminora el alto riesgo asociado a la t(4;14).

Aunque los expertos no recomiendan por el momento la terapia adaptada al riesgo, señalan que la estratificación por riesgo puede ofrecer un marco de referencia útil para tomar decisiones en cuanto a las opciones terapéuticas. Por ejemplo, un paciente de bajo riesgo podría elegir un régimen con bajo coste y toxicidad, incluso aunque conlleve una eficacia ligeramente inferior.

Tales decisiones, afirman, también están en función de las preferencias del médico, que puede preferir una estrategia más agresiva con el fin de alcanzar una respuesta completa, o puede aconsejar como objetivo el control de la enfermedad pero conservando una grado adecuado de calidad de vida.

Para más información, lea el documento en la revista Leukemia (en inglés).