En los últimos uno o dos años he visto un número creciente de pacientes con mieloma múltiple que se muestran profundamente preocupados por si su tratamiento ha fracasado, dado que no han conseguido una respuesta completa. Este fenómeno está tomando auge por el reciente interés en la llamada “enfermedad mínima residual.”

A decir verdad, con tantos programas educacionales, correos electrónicos a diario y conferencias por doquier ensalzando un nuevo régimen con tasas de respuesta completa cada vez mayores, yo mismo estoy casi tan preocupado como ellos. Por supuesto, el motivo de mi desazón no es que los pacientes no hayan alcanzado la mágica respuesta completa, o el estatus de enfermedad mínima residual-negativo, sino el hecho de que una mala interpretación de los datos puede ocasionar angustia inmotivada, quimioterapia innecesaria, incremento de efectos secundarios y de gastos sanitarios, e incluso puede ser nocivo.

Mucha de la reciente publicidad en torno a la respuesta completa y al estatus de enfermedad mínima residual-negativo es el resultado de dos factores:

El primero es que antes del Revlimid (lenalidomida), Velcade (bortezomib) y otros fármacos nuevos, la respuesta completa se veía en menos del 5 por ciento de los pacientes tratados con terapias a dosis estándar. Ahora, esta tasa está aumentando continuamente con cada nuevo estudio, provocando una dulce borrachera de optimismo en los investigadores.

El segundo factor es más sutil. Se basa en una proliferación de estudios que dicen que los pacientes que consiguen una respuesta completa o el estado de enfermedad residual mínima sobreviven más tiempo que los que no consiguen estos resultados.

Una lectura superficial de estos dos factores nos habla de que podemos conseguir la remisión completa en más pacientes que antes, y que deberíamos hacer todo lo posible para conseguirlo, puesto que estos pacientes viven más tiempo que aquellos que no obtienen una respuesta completa. Sin embargo hay que hacer varias advertencias sobre esta interpretación superficial de los datos.

En pacientes recién diagnosticados y sometidos a inducción, trasplante con células madre, y tratamiento de mantenimiento con Revlimid, la cantidad de pacientes que consiguen una remisión completa es de un 30 por ciento aproximadamente. ¿Significa esto que el tratamiento ha fracasado en un 70 por ciento de los casos?

Incluso con regímenes de inducción más caros como la tripleta Revlimid, Velcade y dexametasona (Decadron) (abreviada como RVD), sólo un 40 por ciento de los pacientes recién diagnosticados con mieloma múltiple consigue una respuesta completa. Un agresivo régimen de inducción compuesto por siete fármacos seguidos de dos trasplantes consecutivos, y tres años de mantenimiento (régimen “Terapia Total 3”) da como resultado una tasa de remisión completa de un 55 por ciento.

¿Debería entrar en pánico la mitad de los pacientes con diagnóstico reciente de mieloma porque no han conseguido una respuesta completa? Esto supondría una honda preocupación para más de 10.000 pacientes cada año sólo en Estados Unidos. La respuesta breve es no. De ninguna manera.

El mieloma múltiple es una enfermedad extraordinariamente heterogénea; la evolución varía de manera drástica dependiendo de las anomalías cromosómicas del paciente. El tipo de mieloma de un paciente no tiene por qué parecerse en nada al mieloma de otro paciente; puede que ni siquiera se trate de la misma enfermedad.

Estoy seguro de que los pacientes que forman parte de grupos de apoyo han comprobado de primera mano las notables diferencias en el modo en que responden al mismo tratamiento los miembros de su comunidad.

Así que la primera afirmación que quiero hacer es que el mieloma no se rige por un único código de reglas. En algunos pacientes, lograr una remisión completa tiene una importancia crítica para la supervivencia a largo plazo; pero en otros muchos, la ausencia de una remisión total no tiene ningún impacto en su esperanza de vida. Hay un gran número de pacientes con mieloma que siguen presentando una proteína monoclonal persistente después de la terapia inicial, y que viven muchos años sin progresión y sin necesitar más tratamiento.

Un estudio clásico del grupo del Dr Bart Barlogie estudió el impacto de la respuesta completa en los pacientes, según las anomalías cromosómicas que presentaban las células de sus mielomas. Estos autores averiguaron que la mayoría (más del 85 por ciento) de los pacientes con mieloma vivía la misma cantidad de tiempo, hubieran alcanzado o no la respuesta completa. Sólo en los pacientes de muy alto riesgo, definido éste por su perfil genético, se podía apreciar la posible importancia de una respuesta completa.

Según eso, ¿cómo interpretamos todos esos estudios que afirman que los pacientes con respuesta completa viven más? En términos sencillos, lo que muestran estos estudios es que el logro de una remisión completa identifica a los pacientes con mieloma de mejor perfil biológico y por tanto de menor riesgo.

No se debe pensar que estos estudios significan que modificando (o aumentando) el tratamiento para conseguir una remisión total, se vaya a prolongar la supervivencia. Esos estudios no están hechos aún.

Una cosa es decir que conseguir una respuesta completa es un marcador pronóstico, y otra muy distinta es dar por sentado que hay que tratar a los pacientes hasta que consigan la respuesta completa. También es incorrecto desde un punto de vista metodológico comparar los resultados de pacientes con respuesta completa versus los que no están en respuesta completa, porque todos los pacientes que mueren pronto, sin tiempo responder, serán incluidos en el grupo “no respondedores”. Incluso los métodos de análisis de supervivencia actuariales, que se agrupan en intervalos, y que intentan corregir este problema, pueden no corregír por completo el sesgo inherente. Por todo ello, la mayoría de los diseños de las publicaciones que abordan la importancia de la respuesta completa son defectuosos.

Yo sigo pensando que a falta de datos de ensayos aleatorios bien diseñados, perseguir la respuesta completa (o el estatus de mínima enfermedad residual) como meta terapéutica para un paciente concreto es una estrategia no demostrada en la mayoría de los pacientes con mieloma. Se trata de una estrategia que merece ser probada en ensayos clínicos, pero no se considera el objetivo de la terapia en la práctica clínica estándar.

Pacientes con mieloma de bajo riesgo pueden evolucionar igual de bien aunque no consigan la respuesta completa. Además, los pacientes con una larga historia de gammapatía monoclonal de significado incierto o de mieloma indolente antes del diagnóstico de mieloma múltiple a menudo no consiguen una respuesta completa con tratamiento, pero generalmente van muy bien de todas formas.

Hay ahora estudios en marcha que tratan de precisar mejor el significado de respuesta completa en el mieloma haciendo más estricta su definición. Por ejemplo, se pueden usar métodos moleculares y de citometría de flujo modernos para detectar células malignas residuales de mieloma incluso en pacientes que están en respuesta completa según criterios convencionales. El término “enfermedad residual mínima-negativo” significa ausencia de células cancerígenas residuales buscadas con estos métodos más modernos. Sin embargo esta es una diana móvil; simplemente significa que no se han detectado células hasta los límites de resolución del test.

Estoy involucrado personalmente en proyectos encaminados a encontrar nuevos métodos para detectar enfermedad mínima residual, y a estudiar el valor del estatus de enfermedad mínima residual-negativo. Pero soy el primero en reconocer que estamos lejos de haber demostrado la importancia o el papel específico de estos resultados. Además, deberíamos ser cuidadosos y separar bien lo que es una interesante hipótesis que ha de ser probada en ensayos clínicos de lo que son hechos probados listos para ser incorporados a la práctica clínica.

¿Por qué no intentar conseguir una respuesta completa o un estado de enfermedad mínima residual-negativo en todos los pacientes, aunque no se haya probado su valor? Después de todo, ¿quién no querría erradicar todo rastro de mieloma?

Una buena razón es queremos evitar la quimioterapia innecesaria.

Supongamos un paciente que ha conseguido una respuesta parcial o una respuesta parcial muy buena después de un tratamiento. Modificar el tratamiento o añadir fármacos para conseguir una respuesta completa en este paciente a menudo va a dar lugar a más efectos secundarios y peor calidad de vida.

De la misma forma, elegir regímenes para la práctica clínica diaria basados en “la tasa más alta posible de respuesta completa” sería lo mismo: no es una opción sin coste. Estas estrategias serían aceptables si hubiera pruebas contundentes de que prolongan la esperanza de vida, pero resultan inaceptables si se llevan a cabo en base a una incorrecta interpretación de los datos.

Hoy por hoy, hay evidencia razonable de que los pacientes con mieloma recién diagnosticado y con anomalías cromosómicas de alto riesgo deben ser tratados con el objetivo de conseguir una respuesta completa estable. Pero los datos que apoyan una estrategia similar en la gran mayoría del resto de los pacientes son débiles.

En segundo lugar, los regímenes que producen tasas mayores de respuestas completas son típicamente más caros, y son más incómodos.

En muchos países, los pacientes y sus familias deben abonar la totalidad del coste del tratamiento anticanceroso; algunos se arruinan intentando adquirirlos. Si hay una evidencia clara de una supervivencia significantemente mayor, estaría justificado no escatimar ningún esfuerzo razonable. Pero sería triste hacer que pacientes y allegados tengan que afrontar un doble revés (económico y de salud) en base a criterios indirectos y datos inadecuados.

Finalmente, no vale la pena tanta preocupación.

Los hematólogos no tenemos reservas en recomendar más tratamiento a pacientes con linfomas de células grandes que no consiguen una respuesta completa con el tratamiento habitual. Pero en esta enfermedad el significado de respuesta completa es muy diferente al caso del mieloma.

Para la mayoría de los pacientes con mieloma, no conseguir una remisión total no debe ser interpretado como un fallo. Parte de la razón de esta paradoja es que el término respuesta completa tal y como se entiende en portadores de mieloma no tiene ni de lejos las mismas connotaciones que la respuesta completa en linfomas de células grandes o en leucemia infantil. En parte, y esto es muy importante, es porque nos enfrentamos a una enfermedad muy heterogénea en términos de anomalías cromosómicas.

Argumentar contra la respuesta completa no es una tarea fácil. Mi objetivo es no minimizar las expectativas que una respuesta completa proporciona a los pacientes que la consiguen. Conseguir una respuesta completa, sobre todo una respuesta mantenida en el tiempo, es por supuesto un buen marcador pronóstico. Pero esto no significa que los pacientes que no lo consiguen deban tener miedo; y tampoco significa que deban cambiar su tratamiento.

De hecho, un gran número de pacientes que no consiguen la respuesta completa vivirán tanto como los pacientes que sí la consiguen.