En los últimos nueve meses, han sido aprobados dos nuevos fármacos para el tratamiento de la recaída del mieloma múltiple.

En julio del 2012 se aprobó Kyprolis (carfilzomib), un fármaco perteneciente a la segunda generación de inhibidores del proteasoma que resulta útil en enfermedad recurrente o refractaria. En febrero de este año se autorizó Pomalyst (pomalidomida), para el mismo tipo de pacientes.

Estos dos agentes, con dexametasona (Decadron) o en combinación con otros fármacos, se espera que amplíen el arsenal terapéutico para el tratamiento del mieloma contribuyendo al objetivo de hacer del mieloma una enfermedad crónica.

Mejor que centrarnos en las virtudes de estos fármacos, que son importantes, examinemos lo que está a punto de llegar para el tratamiento del mieloma múltiple.

En la actualidad se están estudiando tres fármacos para el tratamiento del mieloma que tienen en marcha ensayos clínicos de fase 3, que es el penúltimo estadío que puede dar lugar a la autorización del fármaco por parte de la Agencia americana Food and Drug Administration (FDA): elotuzumab, ixazomib (MLN9708), y panobinostat.

Los ensayos de fase 3 más prometedores en mieloma están investigando elotuzumab o ixazomib en combinación con Revlimid (lenalidomida) y dexametasona.

El primero de estos ensayos está investigando el anticuerpo monoclonal elotuzumab en combinación con Revlimid y dexametasona, en comparación con Revlimid y dexametasona sólo, en pacientes con mieloma refractario y en recaídas. El estudio ha completado la fase de reclutamiento, y estamos a la espera de resultados preliminares.

Los efectos secundarios de esta combinación han sido muy leves, y los resultados de la fase 2 han sido prometedores. Si los resultados de la fase 3 son positivos, lo normal es que en el 2014 veamos a la FDA aprobando este fármaco, con lo que el elotuzumab se convertiría en el primer anticuerpo monoclonal aprobado para el tratamiento del mieloma. Los anticuerpos monoclonales son un pilar fundamental en el tratamiento para el linfoma y la leucemia linfocitaria crónica.

El segundo ensayo con buenas perspectivas está estudiando un fármaco que pertenece a la tercera generación de inhibidores del proteasoma por vía oral, el ixazomib, en combinación con Revlimid y dexametasona, y lo compara con la eficacia de la combinación Revlimid más dexametasona en mielomas resistentes y en recaídas. Con ixazomib es posible la terapia oral completa que incluye el inhibidor del proteasoma, un fármaco inmunomodulador (Revlimid) y dexametasona. En el ensayo de fase 2 con esta combinación, la tasa de respuesta ha sido potente, y el perfil de efectos secundarios de ixazomib parece menos neurotóxico (que provoca hormigueos, dolor y adormecimiento en las extremidades) que Velcade (bortezomib). No está previsto que la FDA apruebe ixazomib antes del 2015.

Panobinostat es un inhibidor de una histona deacetilasa (sus siglas en inglés son HDAC) que interfiere con el ADN en las células tumorales. Se está estudiando en combinación con Velcade y dexametasona, y se está comparando con Velcade y dexametasona solos. No está claro si dará resultados positivos. Un reciente estudio con un fármaco similar, Zolinza (vorinostat), no fue positivo en la fase 3 del ensayo.

Junto con Zolinza, la perifosina es otra sustancia anti-mieloma que parecía prometedora en la fase 2, pero no dio buenos resultados en una serie de pacientes más numerosa durante la fase 3. La perifosina es un inhibidor de AKT (proteína kinasa), lo que significa que bloquea una de las vías  enzimáticas de la célula del mieloma. La fase 3 del ensayo con perifosina en combinación con Velcade y dexametasona, comparados con Velacade y dexametasona solos, ha sido recientemente cancelada durante el análisis provisional por falta de eficacia significativa. Otras sustancias se encuentran en fases iniciales de estudio. Estos fármacos probablemente no se sometan a valoración para su aprobación por la FDA hasta el 2015 como pronto.

El primero de ellos es otro fármaco oral del grupo de los inhibidores del proteasoma llamado oprozomib. Esta sustancia está ahora mismo en la fase 2 del ensayo clínico y parece ser eficaz. En los estudios previos con este agente se vio que producía efectos secundarios gastrointestinales de intensidad moderada. La fórmula se modificó, y la actual es mucho mejor tolerada.

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra una proteína que se encuentra en la superficie de todas las células del mieloma (CD38), potencialmente muy eficaz. A lo largo de los últimos 20 años se han desarrollado una serie de anticuerpos monoclonales. Sin embargo, prácticamente ninguno de ellos tiene actividad anti-mieloma por sí mismo. Elotuzumab, como se ha explicado antes, es eficaz si se administra en combinación, pero como único fármaco apenas tiene capacidad terapéutica. El daratumumab parece eficaz como único agente en los estudios preliminares, lo que permitiría su uso en monoterapia, sin asociarlo a otros fármacos. Esto lo convertiría en un fármaco ideal para terapias de mantenimiento después de un tratamiento de inducción o de un trasplante.

Por último, aunque esta discusión se centra en fármacos en un escenario de recaídas, no debemos olvidar que una vez que hayan sido evaluados en esas circunstancias, más pronto que tarde serán probados en mielomas recién diagnosticados. Este es el caso de un ensayo clínico en marcha, en fase 3, con elotuzumab más Revlimid y dexametasona, comparado con Revlimid y dexametasona solos, como tratamiento inicial para el mieloma. Además, una vez aprobados, muchos de estos fármacos incrementan su eficacia cuando se combinan con otros fármacos. Por ejemplo, Kyprolis, Revlimid y dexametasona es un régimen muy potente para tratamiento inicial y para recaídas.

En resumen, el futuro de los fármacos para el mieloma es muy prometedor. Aunque el mieloma constituye sólo el 1 por ciento de todos los cánceres, seis de los 21 fármacos aprobados en los últimos 12 años para tratar el cáncer han sido para mieloma,  y hay más agentes a la vista para tratar esta enfermedad. Muy pronto podremos afirmar con seguridad que el mieloma es una enfermedad crónica con múltiples opciones terapéuticas que podrán controlar la enfermedad durante años.

El doctor David H.Vesole is co-responsable de la División del Mieloma y director de Investigación del Mieloma en el John Theurer Cancer Center en el Hackensack University Medical Center. El doctor Vesole escribe trimestralmente una columna para The Myeloma Beacon.