Durante una sesión del Congreso International Myeloma Workshop (IMW) celebrado en Japón a principios de abril, la Dra. Maria Victoria Mateos del Hospital Universitario de Salamanca en España discutió sobre si los pacientes con mieloma indolente debían ser tratados de forma activa.

El estándar actual es vigilar estrechamente a los pacientes con mieloma indolente y comenzar el tratamiento sólo cuando la enfermedad evoluciona a mieloma múltiple sintomático.

Sin embargo, en opinión de la Dra. Mateos, se debe ofrecer tratamiento a los pacientes con mieloma indolente que tienen riesgo alto de progresión a mieloma sintomático.

Durante el IMW, la Dra. Mateos presentó resultados actualizados de un estudio que ella y otros investigadores españoles han estado llevando a cabo, mostrando que Revlimid (lenalidomida) y dexametasona (Decadron) retrasa la progresión de la enfermedad y mejora la supervivencia total en pacientes con mieloma indolente de alto riesgo.

Basándose en estos resultados y en otros trabajos recientes, la Dra. Mateos opina que el mieloma indolente de alto riesgo debe ser denominado “mieloma múltiple precoz,” lo que da lugar a un nuevo paradigma terapéutico: tratamiento precoz para pacientes con mieloma múltiple precoz.

La recomendación de la Dra. Mateos, sin embargo, podría ser considerada como cuestionable por muchos especialistas en mieloma, ya que la mayoría sigue estando en contra del tratamiento activo del mieloma indolente salvo en casos de pacientes que participan en un ensayo clínico.

Conceptos

El mieloma múltiple indolente o asintomático es un precursor del mieloma múltiple en el que el paciente no presenta ninguno de los signos que se asocian al mieloma múltiple activo o sintomático (calcio en sangre elevado, fallo renal, anemia o lesiones óseas).

El mieloma indolente se caracteriza por un exceso de proteína monoclonal en sangre y a veces también en orina. El diagnóstico se hace cuando las cifras de componente monoclonal del paciente son al menos de 30 g/L o cuando la proporción de células plasmáticas en la médula ósea es mayor del 10 por ciento, pero el paciente no tiene síntomas típicos del mieloma.

El riesgo de progresión desde mieloma indolente a enfermedad sintomática es de un 10 por ciento durante cada uno de los cinco primeros años después del diagnóstico, baja al 3 por ciento por año en los siguientes cinco años, y al 1 por ciento por año de ahí en adelante, lo que significa que el plazo medio hacia la progresión es de unos cinco años.

Aunque los pacientes con mieloma indolente tienen mayor riesgo de desarrollar mieloma activo que la población general, la actitud terapéutica habitual es la llamada “vigilancia activa”, en la que los pacientes son controlados cada poco tiempo, y el tratamiento comienza sólo cuando la enfermedad progresa a mieloma activo.

Sin embargo, se ha visto que en algunos pacientes con mieloma indolente hay factores que suponen un mayor riesgo de progresión a enfermedad sintomática. Estos incluyen: un nivel de proteína monoclonal por encima de 30 g/L, más del 10 por ciento de células plasmáticas en médula ósea,  una proporción anormal de pequeñas partes de anticuerpos (valores anormales en lo que se conoce como “el cociente de cadenas ligeras”), presencia de anomalías cromosómicas en las células plasmáticas, y valores inferiores a lo normal en uno o más tipos de inmunoglobulinas.

Los estudios llevados a cabo en la Clínica Mayo y en España han averiguado que los pacientes con varios de estos factores de riesgo puede decirse que tienen un mieloma indolente de “alto riesgo,” lo que significa que tienen un mayor riesgo de evolucionar a mieloma sintomático que otros pacientes con mieloma indolente.

En el estudio español, por ejemplo, los pacientes con mieloma indolente con varios factores de “alto riesgo” progresaban a mieloma activo en un plazo medio de unos dos años.

Estudios previos sobre el tratamiento del mieloma indolente

La Dra. Mateos comentó que en los últimos 30 años se habían llevado a cabo estudios en los que se utilizó melfalán (Alkeran) más prednisona, talidomida (Thalomid), y/o bifosfonatos para tratar pacientes con mieloma indolente. Según la Dra. Mateos, ninguno de estos ensayos demostró que fuera aconsejable tratar de forma precoz a los pacientes con mieloma indolente.

Por ejemplo, un ensayo hecho en Italia ^[1] a principios de los años 90 analizó si el tratamiento precoz alargaba la supervivencia en los pacientes que tenían lo que en aquellos tiempos se llamaba “mieloma múltiple en estadio o fase 1.” La mayoría de estos pacientes serían clasificados como mieloma indolente según los criterios actuales.

En el ensayo, la mitad de los pacientes eran tratados con melfalán y prednisona de forma inmediata, mientras que en la otra mitad se retrasó el tratamiento hasta que aparecieron los signos de progresión de la enfermedad (momento en el que recibían el mismo tratamiento: melfalán y prednisona).

La supervivencia total media en este trabajo fue de hecho más larga en los pacientes en los que se demoró el tratamiento (71 meses) que en los que fueron tratados de forma precoz (64 meses).

La Dra. Mateos puntualizó durante su presentación que estos ensayos antiguos no discriminaban el nivel de riesgo – estándar o alto - de los pacientes con mieloma indolente. Es posible, matizó, que los pacientes con riesgo estándar no se beneficiaran del tratamiento, mientras que los de riesgo alto sí lo hicieron.

Investigaciones en marcha en mieloma indolente de alto riesgo

Para averiguar si los pacientes con mieloma indolente de alto riesgo se pueden beneficiar de un tratamiento precoz, la Dra. Mateos y sus colaboradores iniciaron un ensayo en el que se incluía sólo a pacientes de alto riesgo.

En el ensayo, la mitad de los 125 pacientes, seleccionados de forma aleatoria, recibieron inicialmente nueve ciclos de tratamiento con Revlimid más dexametasona, seguido por terapia de mantenimiento con Revlimid, mientras que la otra mitad no recibió tratamiento hasta que su enfermedad progresó a mieloma activo (ver noticia relacionada en Beacon ^[2]; en inglés).

La actualización de los resultados de este estudio continúa mostrando que los pacientes con mieloma indolente de alto riesgo que recibieron tratamiento de forma precoz tenían mejor evolución que quienes no tomaban nada hasta que la enfermedad progresaba.

El plazo hasta la activación de la enfermedad es más largo para los pacientes tratados de forma precoz  (de hecho, no ha ocurrido aún después de un seguimiento de 40 meses, versus 21 meses), y también hay una mayor supervivencia a los cinco años después del diagnóstico (94 por ciento versus 78 por ciento).

La Dra. Mateos añadió que en la actualidad se están llevando a cabo numerosos ensayos en pacientes con mieloma indolente de alto riesgo que incluyen tratamientos con fármacos aprobados para su uso, como Revlimid y Kyprolis (carfilzomib), así como con fármacos en fase  experimental tales como  elotuzumab, siltuximab, BHQ880 y ixazomib (MLN9708).

Se refirió con más detalle a un ensayo en fase 2 que investiga la eficacia y seguridad de Kyprolis, Revlimid y dexametasona en pacientes con mieloma indolente de alto riesgo. Los resultados iniciales del estudio, que parece muy prometedor, fueron también presentados en el IMW. En concreto, todos los pacientes incluidos en el ensayo han respondido al tratamiento (ver noticia relacionada en Beacon ^[3], en inglés). Sin embargo los resultados sobre el plazo hasta la progresión y sobre la supervivencia no están aún disponibles.