Los resultados de un pequeño ensayo clínico en fase 2 puede dar lugar a resultados mejorados para pacientes con diagnóstico reciente que no consiguen una respuesta eficaz al tratamiento inicial basado en Revlimid o en talidomida.

El estudio indica que el tratamiento continuado con un régimen basado en Velcade puede mejorar la respuesta en estos pacientes.

“Nos complace mucho haber podido comprobar que nuestra hipótesis era correcta en cuanto a que la prescripción de combinaciones –sin resistencia cruzada- conteniendo Velcade, mejora los resultados en pacientes cuya respuesta se había estancado después de terapias basadas en Revlimid o talidomida”, ha declarado el principal autor del trabajo, Dr. Ruben Niesvizky del Weill Cornell Medical College, en New York.

Los investigadores también comprobaron que al añadir Velcade (bortezomib) a la ciclofosfamida (Citoxan) a altas dosis y a Neupogen (filgrastim) como inmunoestimulador, se incrementó de manera significativa el rendimiento de las células madre.

“Nos sorprendió enormemente comprobar que esta nueva combinación puede incrementar de forma significativa la cantidad de células madre que se obtienen en el momento de la extracción” dijo el Dr. Niesvizky a Beacon.

Basándose en los hallazgos, el Dr Niesvizky y sus colaboradores llegaron a la conclusión de que puede ser útil identificar lo antes posible a los pacientes que muestran una respuesta limitada a la terapia inicial, de manera que puedan cambiar a tiempo hacia un régimen diferente con el fin de mejorar la respuesta antes de un trasplante de células madre.

Además, los autores creen que estos hallazgos aconsejan más investigaciones sobre los efectos de Velcade en la movilización de células madre.

Este nuevo estudio plantea una importante cuestión que tendrá que ser abordada con más investigaciones; en concreto se trata de averiguar si en pacientes con mieloma de diagnóstico reciente da mejor resultado un tratamiento secuencial como el descrito en este estudio, o es preferible un régimen único inicial que combine tres o cuatro fármacos, tales como Revlimid (lenalidomida), Velcade y dexametasona (Decadron).

Fundamentos

Para la mayoría de los pacientes con mieloma recién diagnosticado, el tratamiento inicial consiste en una combinación de fármacos con actividad anti-mieloma. El régimen habitualmente prescrito incluye uno o más fármacos nuevos contra el mieloma, junto con dexametasona o prednisona.

La introducción de nuevas terapias contra el mieloma a lo largo de la última década–tales como Velcade, Revlimid y talidomida- han mejorado de forma significativa los resultados del tratamiento en pacientes con diagnóstico reciente.

Sin embargo, no todos los pacientes consiguen la deseada buena respuesta parcial o mejor después de recibir la terapia inicial.

Esto es importante porque la investigación ha demostrado el hecho de alcanzar al menos una muy buena respuesta parcial después de la terapia inicial se asocia con un mejor resultado, incluyendo una mayor supervivencia libre de progresión y una mayor supervivencia global.

Estudios anteriores también han mostrado que tratar a pacientes con mieloma con una secuencia de diferentes terapias iniciales puede incrementar la proporción de pacientes que consiguen una muy buena respuesta parcial.

Dado que Velcade y los agentes inmunomoduladores Revlimid y talidomida actúan de forma diferente, los autores del estudio comentado aquí pensaron que el uso secuencial de estas dos clases de fármacos podría incrementar el número de pacientes que consiguen una mejor respuesta.

Diseño del estudio

En este estudio, los investigadores del Weill Cornell Medical College en New York, evaluaron la eficacia y tolerabilidad de un régimen basado en Velcade en pacientes con mieloma que habían recaído después de- o que sólo habían conseguido una respuesta parcial a tratamientos previos basados en Revlimid o talidomida.

El tratamiento incluyó la terapia inicial basada en Velcade seguida, en la mayoría de los casos, por la movilización de células madre con un régimen que también incluía Velcade. La mayoría de los pacientes del estudio continuaron recibiendo quimioterapia a altas dosis seguido de un trasplante de células madre.

Se añadió Velcade a la terapia para la movilización de células madre con el fin de reducir la carga tumoral previa al trasplante de células madre.

Entre Julio del 2005 y Abril del 2011, se incluyeron en el estudio 38 pacientes con mieloma con una edad media de 61 años.

El 18 por ciento de los pacientes tenían anomalías cromosómicas de alto riesgo.

Aproximadamente el 70 por ciento de los pacientes habían conseguido una respuesta parcial a su terapia inicial antes de entrar en el ensayo. El resto de los pacientes tenían la enfermedad estabilizada.

Todos los pacientes recibieron hasta seis ciclos de 21 días de tratamiento que consistían en 1,3 mg/m² de Velcade los días 1, 4, 8, y 11, y 40 mg de dexametasona los días 1 a 4, 8 al 11, y 15 al 18.

Los pacientes que no consiguieron una respuesta parcial o mejor al segundo ciclo, o bien una muy buena respuesta parcial o mejor al cuarto ciclo, recibieron 30 mg/m² de Doxil (doxorubicina liposomal) el cuarto día del resto de los ciclos.

Para la movilización de células madre, la mayoría de los pacientes recibió, inmediatamente después de la terapia inicial, un ciclo de 1,3 mg/m² de Velcade los días 1, 4, 8, y 11 además de ciclofosfamida a dosis de 3g/m² el día 8, así como 10 µg/kg de Neupogen al día durante 10 días consecutivos, comenzando el día 9.

El objetivo era recoger 10 millones de células madre por kilo de peso, como recomienda el Grupo Internacional de Trabajo del Mieloma para pacientes con mieloma en los que está previsto llevar a cabo un doble trasplante de células madre.

En conjunto, el 74 por ciento de los pacientes recibieron Doxil durante la terapia inicial, incluyendo el 42 por ciento que empezó durante el tercer ciclo, y el 32 por ciento que comenzó durante el quinto ciclo.

Resultados del estudio

Los investigadores vieron que el 61 por ciento de los pacientes respondieron a la terapia continuada basada en Velcade, incluyendo un 18 por ciento que consiguió una remisión completa, un 21 por ciento que tuvo una muy buena respuesta parcial, y un 21 por ciento que alcanzó una respuesta parcial.

Todas las clasificaciones del grado de respuesta se basan en los niveles de proteína del paciente durante y después del tratamiento continuado comparados con los niveles de proteína de ese mismo paciente justo antes de comenzar el tratamiento.

Todos salvo uno de los pacientes de ensayo prosiguieron hacia la fase de recolección de células madre después de la terapia continuada.

De los pacientes de los que se recogieron células madre, el 71 por ciento se sometió a una movilización de células madre con una combinación de Velcade, ciclofosfamida y Neupogen. El resto de los pacientes recibió como régimen de movilización, o bien ciclofosfamida más Neupogen, o bien solamente Neupogen.

De los pacientes en los que se hizo la movilización de células madre con Velcade, el 37 por ciento consiguió mejor respuesta después de la movilización. La tasa de respuesta global alcanzada en estos pacientes fue del 96 por ciento, incluyendo un 15 por ciento que consiguió una respuesta rigurosamente completa, un 11 por ciento con una respuesta completa, un 22 por ciento con una muy buena respuesta parcial, y un 48 por ciento con una respuesta parcial.

En comparación, la tasa de respuesta global en los pacientes en los que no se utilizó Velcade en el proceso de movilización de células madre fue sólo del 40 por ciento.

Una vez más, estas tasas de respuesta se basan en la diferencia entre los niveles de proteína después de la movilización de células madre y los niveles de proteína antes de comenzar la terapia basada en Velcade, al inicio del estudio.

El hecho de añadir Velcade al régimen de movilización de células madre tuvo un efecto positivo en la producción de células madre. Los pacientes que hicieron la movilización basada en Velcade obtuvieron una media de 23 millones de células por kilo de peso corporal en un día promedio, lo que excedía en mucho los objetivos del estudio.

En comparación, los pacientes en los que la movilización se hizo sin Velcade produjeron una media de 10 millones de células por kilo de peso en un día promedio.

Después de la movilización celular, el 89 por ciento de los pacientes se sometieron al trasplante de células madre.

Después de un seguimiento medio de 47 meses, el tiempo medio de supervivencia libre de progresión para todos los pacientes incluidos en el estudio fue de 47 meses, y la tasa de supervivencia global a los cinco años fue del 76 por ciento.

Según los investigadores, la terapia continuada basada en Velcade fue bien tolerada y los efectos secundarios eran similares a los reportados previamente para este régimen.

Los efectos secundarios graves más comunes durante la terapia continuada incluyeron la disminución de plaquetas (13 por ciento), el síndrome mano-pie (enrojecimiento, hinchazón y dolor en las palmas de las manos y plantas de los pies) (11 por ciento), neuropatía periférica (dolor y hormigueos en las extremidades debidos a daño de fibras nerviosas) 8 por ciento) y disminución del número de glóbulos blancos (5 por ciento).

Para más información, lean el resumen del artículo en Clinical Cancer Research ^[1]  (resumen en inglés).