Un estudio reciente se centra por primera vez en Kyprolis usado en pacientes con mieloma múltiple y daño renal.

El objetivo de este estudio es determinar como se metaboliza el Kyprolis (carfilzomib) en el organismo de pacientes con mieloma y, en concreto, si el fármaco se procesa de forma diferente en función del grado de disfunción renal que presente el enfermo.

Además, el estudio investiga si el daño renal influye en la incidencia de efectos secundarios derivados del tratamiento con Kyprolis.

Basándose en los resultados de su estudio, los autores concluyen que la dosificación de Kyprolis puede ser la misma para todos los pacientes con mieloma.

No hay necesidad, dicen los investigadores, de tener en cuenta el daño renal cuando se decide la cantidad de Kyprolis que se debe administrar a un paciente en cada infusión, o con qué frecuencia se deben recibir las infusiones.

Sin embargo, el análisis de los resultados del estudio realizado por Beacon plantea preguntas acerca de la interpretación de los datos por parte de los autores del trabajo.

Estas preguntas, a su vez, generan dudas sobre la conclusión de los autores en cuanto a que la dosis y la pauta de administración de Kyprolis no necesite ajuste en función de la integridad renal del paciente.

Dada la discrepancia entre las conclusiones que sacan los autores del estudio y el análisis de los resultados elaborado por Beacon, la información que ofrecemos en este artículo es más amplia y detallada de lo habitual.

Introducción

El tema abordado por los autores en su estudio es importante porque entre un 20 al 50 por ciento de los pacientes con mieloma tienen algún grado de daño renal en el momento de su diagnóstico.

Este daño, que los médicos denominan “disfunción renal,” está motivado principalmente por el acúmulo de proteínas llamadas cadenas ligeras libres, producidas por las células del mieloma.

El daño renal en pacientes con mieloma se asocia con supervivencia acortada. Esto se debe, en parte, al hecho de que los médicos son reticentes a usar ciertos tratamientos en pacientes con disfunción renal por temor a que estos tratamientos sean menos seguros en ellos.

Un tratamiento que usan con frecuencia los médicos en Estados Unidos en pacientes con mieloma y daño renal es el Velcade (bortezomib). El uso de Velcade en estos pacientes se basa en las guías de práctica clínica desarrolladas por expertos en mieloma (ver noticias relacionadas en Beacon ^[1], en inglés). Estas guías, a su vez, se basan en los resultados de varios estudios que han investigado el uso de Velcade en pacientes con y sin daño renal.

Diseño del estudio

El estudio comentado aquí acerca de Kyprolis fue financiado por Onyx (NASDAQ: ONXX), la compañía que produce y comercializa Kyprolis.

El estudio se basa en un ensayo clínico que comprendía un total de 50 pacientes con mieloma, con una edad media de 64 años. Los pacientes fueron reclutados entre noviembre de 2008 y enero del 2010. Antes de ser incluidos en el ensayo, estos pacientes habían recibido una media de cinco tratamientos previos.

En conjunto, el 96 por ciento de los pacientes había sido previamente tratado con Velcade, el 88 por ciento con Revlimid (lenalidomida), y el 68 por ciento había recibido un trasplante con células madre.

Los pacientes del estudio fueron separados en cinco grupos según el grado de afectación renal, con una escala que iba desde la normalidad de la función renal (Grupo 1) a la disfunción renal grave (Grupo 5).

El número de pacientes con integridad renal o con daño leve (Grupos 1 y 2, con 12 pacientes en cada uno de ellos) era ligeramente superior al de los grupos con daño moderado (Grupo 3, 10 pacientes) y con daño renal muy grave (Grupos 4 y 5, con 8 pacientes cada uno).

Cada paciente del ensayo recibió Kyprolis por vía intravenosa los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 de un ciclo de 28 días de tratamiento hasta completar 12 ciclos. Si los pacientes toleraban una dosis de 15 mg/m² de Kyprolis durante el primer ciclo, su dosis se incrementó a 20 mg/m² en el segundo ciclo, y hasta 27 mg/m² en el tercer ciclo y los siguientes (la dosis de inicio aprobada por la FDA para Kyprolis es de 20 mg/m², que se puede aumentar hasta 27 mg/m² si no se presentan efectos secundarios con la dosis inicial).

Como ya se ha mencionado, el objetivo fundamental del estudio era evaluar como se metaboliza el Kyprolis en el organismo de los pacientes con mieloma.

Con este fin, los investigadores del ensayo determinaron los niveles en sangre de Kyprolis en cada paciente en tres días diferentes del tratamiento mientras duró su participación en el ensayo.

En cada una de estas tres veces, se hicieron análisis de sangre a intervalos regulares en un periodo de 24 horas para ver la concentración del fármaco.

Además de estos análisis de sangre, se recogieron datos de respuesta al tratamiento de cada paciente, así como de la frecuencia de aparición y tipo de efecto secundario que pudiera tener lugar.

El análisis de los resultados que han hecho los autores

En la discusión de los resultados de su estudio, los investigadores comentaron en primer lugar los datos recogidos acerca de la concentración de Kyprolis en sangre.

El análisis estadístico de estos resultados les llevó a concluir que no hay relación entre la vida media de Kyprolis en el organismo del paciente y el daño renal que el paciente pudiera tener.

Los autores también argumentan de forma similar en relación a los resultados sobre la respuesta conseguida y los efectos secundarios observados durante el ensayo.

Por ejemplo, ven que el 26 por ciento de los pacientes del estudio tenían una respuesta al tratamiento parcial o mejor, y notan que el daño renal no parece reducir el porcentaje de paciente que responden.

De la misma manera, describen los efectos secundarios aparecidos durante el ensayo, y dicen que la frecuencia de aparición no parece estar en relación con el grado de daño renal de los pacientes.

El análisis que hace Beacon de esos resultados

Sin embargo, el análisis propio de Beacon sobre los resultados del estudio sugiere que los investigadores podrían estar infravalorando el impacto del daño renal en la reacción de los pacientes al tratamiento con Kyprolis.

Los autores del estudio conceden gran valor al análisis estadístico individual de una serie de datos específicos del ensayo, en particular a los datos de concentración de Kyprolis en sangre, para apoyar sus conclusiones.

Sin embargo, en muchos sentidos, estos cálculos estadísticos no eran adecuados para valorar las diferencias entre los pacientes que componían los cinco grupos. El número de pacientes del estudio era simplemente demasiado pequeño, y había tal grado de variación en la forma en que los pacientes reaccionaban al tratamiento con Kyprolis que las diferencias observadas carecían de significado estadístico.

Y lo que tiene aún más importancia, los análisis estadísticos individuales ignoran tendencias generales que se aprecian en todos los resultados del ensayo. Esta tendencia habla de una historia consistente que resulta muy distinta de la interpretación de los resultados por parte de los autores.

^[2]Para comprender las amplias tendencias en los datos y lo que pueden estar expresando, es útil comenzar con los datos de la concentración de Kyprolis en sangre recogidos durante el ensayo. Un gráfico de estos resultados se muestra a la derecha.

Para interpretar el gráfico, recordemos que el Grupo 1 lo componen pacientes sin daño renal, el Grupo 2 son pacientes con daño renal moderado, y así sucesivamente hasta llegar al Grupo 5, que son pacientes que necesitaban diálisis (pulse el ratón sobre el gráfico para ampliar la imagen)

El gráfico muestra que, en todos los grupos de pacientes, los niveles de Kyprolis en sangre descendían rápidamente después de ser administrado a los pacientes. La concentración se elevaba a continuación, con más intensidad en los pacientes con daño renal que en los que no había dicha disfunción.

Según estos resultados, debería esperarse que los pacientes con daño renal respondieran mejor al tratamiento con Kyprolis, puesto que el fármaco permanecía activo en el organismo durante más tiempo que en los pacientes que lo eliminaban bien, al no presentar daño renal.

También sería de esperar, por otro lado, que puesto que el fármaco tardaba más a eliminarse en los pacientes con daño renal, éstos tendrían más efectos secundarios que los pacientes sin afectación renal.

Estas previsiones, de hecho, aparecen reflejadas en los datos publicados en este estudio.

Por ejemplo, hubo más pacientes que respondieron a Kyprolis entre los que tenían afectación renal que en el grupo sin daño renal.

Entre los pacientes con algún grado de daño renal (los pacientes de los Grupos 2, 3, 4 y 5), el 28 por ciento consiguió al menos una respuesta parcial. En la serie de pacientes sin daño renal (Grupo 1), sólo el 18 por ciento tuvo una respuesta parcial o mejor.

Además, hubo más pacientes con efectos secundarios importantes entre los que tenían algún grado de daño renal (Grupos 2 al 5) que en los que no había ningún daño renal (Grupo 1).

Entre los pacientes con algún tipo de daño renal, el 32 por ciento presentó un importante descenso de la cifra de glóbulos rojos. Sólo el 17 por ciento de los pacientes sin daño renal tuvo este efecto secundario.

De la misma manera, el 24 por ciento de los pacientes con algún grado de daño renal desarrolló bajos niveles en la cifra de plaquetas, mientras que sólo el ocho por ciento de los pacientes sin daño renal tuvo este efecto secundario.

Es cierto que ninguna de estas diferencias –en los niveles de fármaco en sangre, en la tasa de respuesta, o en efectos secundarios- es estadísticamente significativa.

Sin embargo, en conjunto, los resultados apuntan a una historia interna consistente, que nos cuenta que el Kyprolis parece permanecer activo más tiempo en el organismo de pacientes con disfunción renal, y que esto da lugar a una mayor tasa de respuesta y a más efectos secundarios.

Esta interpretación de los resultados entra en abierta colisión con la valoración ofrecida por los autores del estudio.

La consecuencia es que no queda claro si los autores cuentan con evidencia suficiente como para concluir, como hacen al final del estudio, que “los resultados de este…estudio indican que la dosis de carfizomib (Kyprolis) y el esquema de tratamiento no necesitan ser modificados en pacientes con disfunción renal”

Para más información sobre este trabajo consulte el resumen del artículo en Leukemia ^[3] (en inglés).

Información adicional sobre el estudio

Para lectores interesados en información detallada sobre la dosificación empleada durante el ensayo, así como sobre efectos secundarios y respuesta conseguida, se exponen a continuación algunos datos complementarios.

En primer lugar, en relación a la dosis, los pacientes que presentaron fiebre, escalofríos o fatiga al respirar relacionada con el tratamiento, habían recibido 4 mg de dexametasona (Decadron) antes de cada dosis de Kyprolis durante el primer ciclo. Además, el tratamiento de los pacientes que no consiguieron una respuesta parcial en el tercer ciclo, o una respuesta completa en el quinto ciclo fue completado con 20 mg de dexametasona antes de cada dosis de Kyprolis.

En conjunto, los pacientes recibieron una media de cuatro ciclos de Kyprolis; el 6 por ciento de los pacientes completó los 12 ciclos, y el 26 por ciento continuaba en tratamiento en el momento de la evaluación de los datos. El 68 por ciento restante había interrumpido el tratamiento debido al avance de la enfermedad (48 por ciento), a los efectos secundarios (12 por ciento), o a la retirada del consentimiento informado (8 por ciento).

En segundo lugar, en relación a los efectos secundarios, los más comunes en todos los grados, considerando la totalidad de los pacientes del estudio, fueron fatiga (56 por ciento), anemia (50 por ciento), náuseas (36 por ciento), diarrea (36 por ciento) y disminución del número de plaquetas (20 por ciento). Los efectos secundarios graves incluyendo los que comportaban riesgo vital en la serie completa de pacientes incluyeron anemia (28 por ciento), bajo recuento de plaquetas (20 por ciento), y disminución del número de glóbulos blancos (18 por ciento).

En conjunto, el 18 por ciento de los pacientes necesitó reducir la dosis por efectos secundarios, y el 12 por ciento de los pacientes abandonaron el tratamiento por esta misma razón.

En tercer lugar, en relación a la respuesta al tratamiento, la duración media de la mejoría en todos los pacientes del estudio que habían respondido fue de 7,9 meses. Ningún paciente consiguió una remisión completa o una respuesta parcial muy buena durante el ensayo clínico. Sin embargo, el 26 por ciento de todos los pacientes consiguieron una respuesta parcial, el 6 por ciento alcanzó una respuesta mínima, y el 45 por ciento estabilizó su enfermedad.