Durante el próximo Congreso Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), que se celebrará durante los días 8-11 de diciembre en Atlanta, se van a presentar resultados de ensayos clínicos que utilizan varios fármacos que podrían ser nuevos tratamientos de mieloma múltiple.

En concreto se hablará de los resultados de agentes nuevos, poco conocidos  y que se encuentran en sus fases iniciales de estudios clínicos. Estos fármacos son ARRY-520, BHQ880, circularly permuted TRAIL, daratumumab, dinaciclib, lorvotuzumab mertansine, oprozomib, y tabalumab.

Según los resúmenes publicados por la ASH, los fármacos han mostrado un grado de actividad variable en pacientes con mieloma que son resistentes o que muestran recaídas, excepto el BHQ880, que se probó para ver su capacidad para prevenir lesiones óseas en pacientes con mieloma indolente. Va a ser interesante ver y oír cómo reaccionan los expertos que acudan al Congreso ante estos resultados iniciales.

Este artículo resume los resultados provisionales para cada uno de estos agentes, según la información disponible en los resúmenes del Congreso. Comenzaré por los resultados que parecen más llamativos.

ARRY-520

La empresa Arry Biopharma (NASDAQ: ARRY) está desarrollando el ARRY-520. Este compuesto inhibe un tipo de kinesina,  una proteína que juega un importante papel en la división celular. Está siendo estudiado en monoterapia, y en combinación con otros fármacos utilizados en varios cánceres hematológicos.

En el Congreso habrá una comunicación oral y dos pósters sobre los estudios con ARRY-520.

La presentación oral correrá a cargo del Dr. Jatin Shah del Centro Oncológico Anderson en Houston, y presentará los resultados de un ensayo en fase 2 con ARRY-520.

En el momento de redactar el trabajo, 32 pacientes estaban en tratamiento con ARRY-520. Estos pacientes habían recibido previamente un promedio de seis líneas terapéuticas. Además, 18 pacientes estaban en tratamiento con ARRY-520 más dexametasona (Decadron). Estos pacientes habían recibido una media de 10 líneas previas de tratamiento. Entre los tratados sólo con ARRY-520, el 16 por ciento consiguió una respuesta parcial. Entre los tratados con ARRY-520 más dexametasona, el 22 por ciento alcanzó al menos una respuesta parcial.

Dado que los pacientes que recibieron la combinación de fármacos habían sido pre-tratados de forma más exhaustiva que los pacientes que sólo recibían ARRY-520, aunque era más probable que respondieran al tratamiento, los investigadores proponen proseguir los estudios con esta combinación.

Durante una de las sesiones de pósters del Congreso, se presentarán los resultados iniciales de un ensayo de fase 1 usando la combinación de ARRY-520 y Kyprolis (carfilzomib). El resumen habla de ocho pacientes que habían sido tratados con una media de cuatro tratamientos previos.

Entre los seis pacientes que completaron al menos un ciclo de tratamiento, el 17 por ciento consiguió casi una remisión completa, y el 67 por ciento han estabilizado la enfermedad y continúan el tratamiento.

El otro póster sobre ARRY-520 mostrará que los niveles de una proteína llamada alfa 1-glucoproteína ácida (AGA) pueden servir para predecir la respuesta de un paciente al ARRY-520. Ninguno de los pacientes con niveles altos de AGA previos al tratamiento respondió al ARRY-520.

Tabalumab

Eli Lilly (NYSE: LLY) está desarrollando el tabalumab (también conocido como LY2127399). Es un anticuerpo que actúa contra una proteína llamada BAFF, que juega un importante papel en el desarrollo de las células B. Unos niveles excesivos de BAFF dan lugar a niveles anormalmente elevados de anticuerpos. Por eso el tabalumab  puede ser eficaz contra el mieloma múltiple y también contra enfermedades autoinmunes. Los estudios preclínicos han mostrado que el tabalumab es eficaz contra el mieloma y que además ayuda a prevenir la destrucción ósea.

El Dr. Noopur Raje del hospital general de Massachusetts en Boston discutirá los resultados de un ensayo en fase 1 con tabalumab en combinación con Velcade y, en algunos casos, con dexametasona.

El estudio incluye 48 pacientes de mieloma múltiple que habían recibido previamente una media de tres tratamientos. Tres cuartos de los participantes fueron tratados con tabalumab más Velcade; el resto recibió además dexametasona.

En total, el 46 por ciento de los pacientes respondieron al tratamiento, con un 4 por ciento de remisiones completas, 8 por ciento con una muy buena remisión parcial, y 33 por ciento con una respuesta parcial. El plazo medio en mostrar progresión en 14 pacientes evaluados fue de 4,9 meses.

Los investigadores también encontraron que los pacientes que respondían al tabalumab en terapia combinada mostraban con más probabilidad niveles bajos de BAFF en sangre antes del tratamiento.

Un estudio en fase 2/3 de la misma combinación de sustancias está reclutando pacientes en estos momentos. El tabalumab será testado a dos dosis diferentes en combinación con Velcade y dexametasona, y será comparado con sólo Velcade+ dexametasona .

Oprozomib

El oprozomib está siendo desarrollado por Onyx Onyx Pharmaceuticals (NASDAQ: ONXX), la compañía que comercializa Kyprolis.

Actúa de forma similar al Kyprolis y a Velcade. Estos tres fármacos pertenecen a la clase de sustancias conocidas como inhibidoras del proteasoma. Actúan previniendo la degradación de proteínas de las células cancerosas, desencadenando así su destrucción.

Oprozomib, al contrario que Kyprolis y Velcade, se puede tomar por vía oral.

Oprozomib está siendo investigado en la actualidad como potencial tratamiento en tumores sólidos y en cánceres sanguíneos.

Durante el Congreso, el Dr. Michael Savona, del Instituto de Investigación Sarah Cannon de Nashville, Tennessee, expondrá los resultados de un ensayo en fase 1 con oprozomib.

El resumen del trabajo incluye resultados iniciales de nueve pacientes con cánceres hematológicos que habían sido tratados  con una de tres dosificaciones diferentes de oprozomib.  Los integrantes del estudio habían recibido una media de cuatro terapias previas.

Los ocho pacientes evaluados consiguieron al menos una estabilización de su enfermedad como respuesta al oprozomib. Dos pacientes con mieloma múltiple consiguieron una respuesta parcial y una respuesta mínima. Otro paciente con leucemia linfocítica crónica consiguió una respuesta parcial.

Daratumumab

La compañía farmacéutica danesa Genmab está desarrollando daratumumab junto con la Janssen Biotech , subsidiaria de la Johnson & Johnson (NYSE: JNJ). El fármaco es un anticuerpo monoclonal que se une a la molécula CD38, que se encuentra en la superficie de las células del mieloma múltiple y de otras células de cánceres hematológicos.. Una vez que se une a la molécula CD38 en las células cancerosas, el daratumumab activa el sistema inmune para matar las células.

El Dr. Torben Plesner del Hospital Veile en Velie, Dinamarca, presentará resultados de eficacia intermedia procedentes de un ensayo en fase 1/2 en pacientes con mielomas reactivados y en refractarios (los resultados preliminares fueron presentados en la Reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica, celebrado en junio).

Los participantes del estudio recibieron dosis crecientes de daratumumab desde 0.005 mg/kg a 24 mg/kg. El resumen se basa en los datos de 32 pacientes tratados previamente con una media de 6.3 modalidades de tratamiento.

La evaluación de la eficacia preliminar del daratumumab se basa en los cambios en la proteína monoclonal (M) en sangre o en orina.

De los pacientes que recibieron hasta 2 mg/kg de daratumumab, el 20 por ciento alcanzó una reducción de proteína M entre 12 por ciento y 55 por ciento. Entre los pacientes que tomaron un mínimo de 4 mg/kg, el 78 por ciento consiguió una reducción de proteína M entre un 33 por ciento y 100 por ciento.

Además, todos los pacientes tratados con al menos 4 mg/kg alcanzaron una reducción de células plasmáticas en médula ósea en un porcentaje entre 80 por ciento y 100 por ciento.

Dinaciclib

Merck (NYSE: MRK) está desarrollando dinaciclib.   Se trata de una pequeña molécula que inhibe unas enzimas llamadas “kinasas dependientes de la ciclina”, que regulan el ciclo celular, que a menudo es hiperactivo en las células cancerosas. La inhibición de estas enzimas y la interrupción del ciclo celular causa la muerte de estas células.

El Dr. Shaji Kumar de la Clínica Mayo de Rochester, Minnesota, discutirá los resultados de un estudio en fase 1/2 de dinaciclib en la reunión de la SAH.

Los resultados son los obtenidos en 29 pacientes con recaída de mieloma múltiple que habían recibido una media de cuatro líneas terapéuticas previas.

De los 27 pacientes evaluados, 11 por ciento respondieron, con un 7 por ciento de muy buena respuesta parcial y 4 por ciento de respuesta parcial. Casi la mitad (48 por ciento) están todavía con vida, con un tiempo de seguimiento medio de 11.8 meses.

Los investigadores están diseñando un próximo ensayo clínico de fase 1 que estudiará dinaciclib en combinación con Velcade y dexametasona.

Circularly Permuted TRAIL

Beijing Sunbio Biotech está desarrollando el Circularly Permuted TRAIL (CPT) como tratamiento para el mieloma múltiple y otros cánceres sanguíneos. Esta sustancia activa los receptores llamados TRAIL que provocan la muerte celular. Los estudios preclínicos han mostrado que el CPT destruye las células cancerosas, pero no la mayoría de las células sanas.

Durante el Congreso de la SAH habrá una presentación oral y dos pósters sobre estudios con CPT.

Los resultados de un ensayo de fase 2 con CPT serán presentados por el Dr. Wenming Chen, del Hospital Chaoyang de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pekin.

El resumen de la presentación del Dr. Chen cuenta los resultados de 27 pacientes con recaída de mieloma o mieloma múltiple refractario. No detalla el número de terapias que habían recibido previamente.

En conjunto, el 33 por ciento de los participantes en el estudio respondieron al CPT, incluyendo un 4 por ciento que consiguieron casi una remisión completa y un 30 por ciento que alcanzaron una respuesta parcial.

En el ensayo de fase 1b, que se presentará en un póster durante el Congreso, 27 pacientes fueron tratados con una de cinco diferentes dosis de CPT y se evaluó su respuesta. Entre los pacientes tratados con al menos 8 mg/kg de CPT, hubo respuesta en un 17 por ciento y 33 por ciento de los pacientes.

Los resultados de un ensayo en fase 2 con CPT en combinación con talidomida (Thalomid) serán también expuestos en un póster. Como parte de este estudio, 43 pacientes con mieloma que previamente no habían mejorado con talidomida fueron tratados con CPT más talidomida.

Entre los 41 evaluados, el 22 por ciento respondió a la terapia combinada, con remisión completa en el 5 por ciento, un 7 por ciento con una respuesta casi completa, y un 10 por ciento con una respuesta parcial.

Lorvotuzumab Mertansine

La compañía biotecnológica americana InmunoGen (NASDAQ: IMGN) está desarrollando el fármacolorvotuzumab mertansine (IMGN901). Es un agente quimioterapéutico (mertansina) unido a un anticuerpo (lorvotuzumab) que dirige la quimioterapia a la célula cancerosa. La porción lorvotuzumab reconoce la proteína CD56 que se encuentra en la superficie de las células mielomatosas. Aproximadamente el 70 por ciento de los pacientes con mieloma tienen células con la proteína CD56.

El Dr. Jesús Berdeja del Instituto de Investigación Sarah Cannon en Nashville expondrá los resultados de un ensayo en fase 1 de lorvotuzumab mertansine en combinación con Revlimid y dexametasona.

El estudio incluyó 44 pacientes con mieloma múltiple que habían sido tratados con una media de dos terapias previas. Se evaluó la respuesta de 32 de esos pacientes.

En conjunto, el 59 por ciento de los participantes respondieron a la terapia combinada, incluyendo un 3 por ciento que consiguió una remisión completa, un 25 por ciento con una muy buena remisión parcial y un 28 por ciento con una remisión parcial.

BHQ880

BHQ880 es un anticuerpo que ataca la DKK-1, una proteína que inhibe la formación de hueso  y que está incrementada en pacientes con mieloma múltiple. El BHQ880  ayuda por tanto a restaurar la formación de hueso. Varios ensayos clínicos en marcha están investigando el efecto sobre el mieloma múltiple del BHQ880, sólo o en combinación con Zometa.

Durante el Congreso, el Dr. Nikhil Munshi, del Instituto Oncológico Dana-Farber  en Boston, presentará los resultados del ensayo de fase 2 con BHQ880 en pacientes con mieloma indolente de alto riesgo.

En el momento de preparar el resumen,  se habían reclutado 25 pacientes. De entre los cinco pacientes evaluados en densidad ósea después de seis meses de tratamiento, 80 por ciento experimentó un incremento de masa ósea evaluada por  tomografía computarizada.  Sin embargo, no hubo cambios significativos de masa ósea al ser evaluada con escáner DEXA. BHQ880 no tuvo efectos anti-mieloma.

Para más información consultar los resúmenes 449 ^[1], 4082 ^[2], y 1868 ^[3] (ARRY-520); 331 ^[4] (BHQ880); 78 ^[5], 1857 ^[6],  y 2958 ^[7] (CPT); 73 ^[8] (daratumumab); 76 ^[9] (dinaciclib); 728 ^[10] (lorvotuzumab mertansine); 203 ^[11] (oprozomib);  y  447 ^[12](tabalumab) en la web de la ASH. Todos los resúmenes son en inglés.