Die Ergebnisse einer kürzlich durchgeführten klinischen Phase-2-Studie in Dänemark werfen Fragen nach der zukünftigen Rolle des Antibiotikums Clarithromycin (Biaxin) bei der Behandlung des multiplen Myeloms auf.

Frühere Forschungen haben gezeigt, dass die Zugabe von Clarithromycin zu den Standard-Myelom-Behandlungen die Wirksamkeit der Behandlung verbessern könnte, ohne dass die Nebenwirkungen signifikant zunehmen.

Infolgedessen wurden Clarithromycin-haltige Therapien wie "BiRd" (Biaxin, Revlimid und Dexamethason) von einigen Myelom-Spezialisten zur Behandlung sowohl neu diag­nosti­zier­ter als auch rezidivierter Patienten eingesetzt.

Die jüngste dänische Studie ergab jedoch, dass die Zugabe von Clarithromycin zur Kombination von Velcade (Bortezomib), Cyclophosphamid (Cytoxan) und Dexamethason (VCD) die Wirksamkeit dieser Therapie bei neu diagnostizierten, transplantierbaren Myelomen nicht verbesserte.

Darüber hinaus war die Zugabe von Clarithromycin mit einer größeren Anzahl schwerer Neben­wirkun­gen, insbesondere gastrointestinaler, aber auch infektions- und blutzellbezogener Neben­wirkungen, verbunden.

Die Forscher, die die dänische Studie durchgeführt haben, empfehlen aufgrund ihrer Ergebnisse keine weitere Untersuchung von Clarithromycin-Velcade Kombinationen zur Behandlung des multiplen Myeloms.

Hintergrund

Eine Reihe klinischer Studien der letzten 15 Jahre haben gezeigt, dass die Kombination des Anti­bio­ti­kums Clarithromycin (Biaxin) mit Standard-Myelom-Behandlungsschemata - insbesondere mit immun­mo­du­la­torischen Wirkstoffen wie Thalidomid, Revlimid und Pomalyst (Pomalidomid) - die Wirksamkeit der Behandlung ohne signifikante Zunahme der Nebenwirkungen verbessern könnte.

Eine Studie ergab zum Beispiel, dass das Hinzufügen von Clarithromycin zur Kombination von Rev­li­mid und Dexamethason das Ansprechen auf die Behandlung beim neu diagnostizierten multiplem Myelom erheblich erhöhen könnte (Referenz ^[1]; Beacons Bericht ^[2] über eine verwandte Studie; beide auf Englisch). Eine weitere Studie ergab, dass die Kombination von Clarithromycin, Pomalyst und Dexa­me­thason zu vielversprechenden Ansprechraten beim rezidivierten multiplen Myelom führte (verwandte Beacon-Nachrichten ^[3] und Forumdiskussion ^[3]; beide auf Englisch).

Vorklinische Untersuchungen haben auch gezeigt, dass die Kombination von Clarithromycin mit Velcade die Fähigkeit von Velcade zur Behandlung des multiplen Myeloms verbessern könnte.

Keine frühere Studie hat jedoch die Auswirkungen von Clarithromycin auf die Wirksamkeit und Sicher­heit von Therapieschemata für Myelome untersucht, indem sie Patienten in einer klinischen Studie einer Myelombehandlung mit oder ohne Clarithromycin randomisiert zuweist. Eine Studie auf diese Weise durchzuführen ist der beste Weg, um die Aus­wir­kungen eines Medikaments auf den Patienten zu bestimmen.

Dänische Forscher beschlossen daher, eine randomisierte, placebokontrollierte Studie zu durch­zu­führen, um die Auswirkungen der Zugabe von Clarithromycin zu Velcade, Cyclophosphamid und Dexamethason (VCD) als Induktions- (Erst-) Therapie bei neu diagnostizierten Patienten mit multi­plem Myelom zu testen, die für eine Stammzelltransplantation in Frage kamen.

Studiendesign

Die von den dänischen Forschern durchgeführte Studie umfasste 58 neu diagnostizierte, transplan­tier­bare Myelompatienten mit einem mittleren Alter von 63 Jahren. Ursprünglich hatten die Forscher geplant, 160 Patienten in die Studie aufzunehmen. Die Studie wurde jedoch aus Sicherheits­gründen vorzeitig abgebrochen.

Die Patienten in der Studie erhielten zweimal täglich nach dem Zufallsprinzip entweder 500 mg Clari­thro­mycin oder ein Placebo (Zuckerpille). Alle Patienten erhielten auch 1,3 mg/m² subkutanes Vel­cade an den Tagen 1, 4, 8 und 11, 500 mg/m² Cyclophosphamid an den Tagen 1 und 8 und 40 mg orales Dexa­methason an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 in einem 21-tägigen Behandlungs­zyklus.

Die Patienten in der Studie sollten ursprünglich drei Zyklen der Induktionstherapie erhalten, bevor sie zur Stammzelltransplantation übergehen. Die Induktionstherapie wurde jedoch aufgrund von Änderun­gen der dänischen Richtlinien für die Behandlung des multiplen Myeloms während der laufenden Studie auf vier Behandlungszyklen ausgedehnt.

Studienergebnisse

Die Studienergebnisse zeigen, dass die Zugabe von Clarithromycin die Wirksamkeit der auf Velcade basierenden Behandlungskombination nicht verbessert. 44 Prozent der Patienten, die Clarithromycin plus die Velcade-Kombination erhielten, erreichten eine sehr gute partielle Remission (VGPR) oder besser, verglichen mit 52 Prozent der Patienten, die die Velcade-Kombination allein erhielten.

Fast alle Patienten in beiden Behandlungsgruppen hatten Nebenwirkungen jeden Schweregrades (96 Prozent der Patienten, die Clarithromycin und die Velcade-Kombination erhielten, gegenüber 90 Prozent der Patienten, die die Velcade-Kombination allein erhielten).

Die Rate der schweren (Grad 3 oder höher) Nebenwirkungen war jedoch signifikant höher bei Pa­tien­ten, die Clarithromycin und die Velcade-Kombination erhielten, verglichen mit denen, die die Velcade-Kombination allein erhielten (59 Prozent gegenüber 32 Prozent).

Der Unterschied in den schwerwiegenden Nebenwirkungen war besonders deutlich bei schweren Magen-Darm-Nebenwirkungen (26 Prozent gegenüber 3 Prozent) und schweren Blutvergiftungen (Sepsis) (19 Prozent gegenüber 3 Prozent).

Die Häufigkeit der peripheren Neuropathie und der niedrigen Blutkörperchenzahlen war auch bei den Patienten, die Clarithromycin erhielten, höher. Fast die Hälfte der Patienten, die Clarithromycin als Teil ihrer Behandlung erhielten, hatte zum Beispiel eine geringe Blutplättchenzahl, verglichen mit weniger als einem Viertel der Patienten, die anstelle von Clarithromycin das Placebo erhielten.

Die Nebenwirkungen bei den Patienten, die Clarithromycin erhielten, hatten einen grossen Einfluss auf ihre Lebensqualität. Die Forscher, die die Studie durchgeführt haben, befragten die Patienten zu Beginn der Studie, nach zwei Monaten Behandlung und sechs Monaten nach Beginn der Studie über ihre Lebensqualität. Patienten, die in der Clarithromycin-Gruppe während ihrer Induktionstherapie waren, hatten eine deutlich geringere Lebensqualität.

Aufgrund der deutlich höheren Anzahl schwerer Nebenwirkungen bei den mit Clarithromycin behan­del­ten Patienten empfahl der Studiensicherheitsausschuss, die klinische Studie zu stoppen.

In ihrem Bericht über die Studienergebnisse geben die dänischen Forscher eine mögliche Erklärung für die Auswirkungen von Clarithromycin auf die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen bei den Studienteilnehmern ab.

Die Autoren stellen fest, dass Clarithromycin die Verarbeitung von Velcade im Körper stört und die Verweildauer des Medikaments im Körper verlängert. Dies hat den gleichen Effekt wie die Dosis­er­höhung des Medikaments und höhere Dosen von Velcade sind im Allgemeinen mit mehr Neben­wir­kungen wie Neuropathie, Magen-Darm-Problemen und geringerer Blutkörperchenzahlen verbunden.

Für weitere Informationen siehe die Studie von Gregersen, H. et al., “A randomized placebo-controlled phase II study of clarithromycin or placebo combined with VCD induction therapy prior to high dose melphalan with stem cell support in patients with newly diagnosed multiple myeloma,” in Experimental Hematology & Oncology, August 13, 2018  (Volltext ^[4]; auf Englisch).

Die Forscher haben auch eine Analyse der Lebensqualitätsdaten aus der Studie veröffentlicht; siehe Nielsen, L.K., et al., “Clarithromycin added to bortezomib-cyclophosphamide-dexamethasone impairs health-related quality of life in multiple myeloma patients”, European Journal of Haematology, 19. September 2018 (Zusammenfassung ^[5]; auf Englisch).