Die Ergebnisse einer kleinen, klinischen Phase 1/2-Studie weisen darauf hin, dass eine Kombination aus Farydak und hoch dosiertem Kyprolis bei der Therapie des rezidivierten multiplen Myeloms wirksam ist.

Die Studienteilnehmer waren schwer vorbehandelt und hatten eine mittlere Anzahl von fünf Vortherapien erhalten. Mehr als 70 Prozent der Patienten erreichten mindestens eine teilweise Remission mit der Studienmedikation während der ersten Phase der Studie. Die geschätzte zweijährige Gesamtüberlebensrate betrug 67 Prozent.

Eine Ansprechrate von mehr als 70 Prozent ist sehr hoch für eine Myelomtherapie, die Patienten gegeben wird, die bereits fünf vorhergehende Myelomtherapien erhalten haben. Es ist besonders beachtenswert, dass weder Dexamethason noch Prednison in das geprüfte Therapieschema aufgenommen wurden. Mit einer von diesen häufig angewandten Steroiden wäre die Ansprechrate sicherlich noch höher gewesen.

Die Kombination aus Farydak und Kyprolis wurde von den Patienten jedoch nicht so gut vertragen. Wie bereits in vorhergehenden Studien, die Kombinationen mit Farydak geprüft haben, hatten viele Patienten in der aktuellen Studie gastrointestinale Nebenwirkungen.

Außerdem hatten mehrere Patienten in der Studie schwere kardiale Nebenwirkungen einschließlich eines tödlich verlaufenden Herzversagens. Diese Ergebnisse werden sicherlich von Ärzten (und Patienten) zur Kenntnis genommen, die wegen möglicher kardialer Nebenwirkungen während der Behandlung mit Kyprolis beunruhigt sind.

Nichtsdestotrotz scheint die aktuelle Studie in der Tat zu bestätigen, dass das Hinzufügen von Farydak zu hoch dosiertem Kyprolis zu einer wirksameren Behandlungsoption für das rezidivierte Myelom führt als hoch dosiertes Kyprolis allein. Ein nützlicher Vergleich für die aktuelle Studie ist der Vergleich mit einer ähnlichen Gruppe von rezidivierten Myelompatienten, die hoch dosiertes Kyprolis und - in einigen Fällen - Dexamethason erhielten (siehe verwandten Artikel ^[1] in der Zeitschrift Blood; auf Englisch). In dieser Studie sprachen 55 Prozent der Patienten mit einer teilweisen Remission oder besser auf die Therapie an, verglichen mit 72 Prozent in der aktuellen Studie.

Hintergrund

Bis Behandlungen gefunden werden, die das multiple Myelom wirklich heilen, besteht der Schlüssel zur Überlebensverlängerung für Myelompatienten nach ihrer Diagnose in neuen Myelomtherapien - besonders in Therapien, die beim Rezidiv wirksam sind.

Kyprolis (Carfilzomib) wurde von der US-amerikanischen Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimitteln (FDA) 2012 als eine neue Behandlung für das rezidivierte multiple Myelom zugelassen (siehe verwandte Nachrichten ^[2] von Myeloma Beacon; auf Englisch). Es wird per Infusion gegeben und gehört derselben Substanzklasse wie Velcade (Bortezomib), den sogenannten Proteasomenhemmstoffen, an.

Seit seiner FDA Zulassung ist Kyprolis in den Vereinigten Staaten eine wichtige Option für die Behandlung des rezidivierten multiplen Myeloms geworden. In diesem Zusammenang wird es häufig in Kombination mit Dexamethason und einer immunmodulatorischen Substanz, wie Revlimid (Lenalidomid) oder Pomalyst (Pomalidomid, Imnovid), verwendet.

Farydak wurde gerade kürzlich von der FDA als eine weitere Option für die Behandlung des rezidivierten multiplen Myeloms zugelassen (siehe verwandte Nachrichten ^[3] von Myeloma Beacon; auf Englisch). Farydak ist eine oral verabreichte Substanz, die den Histon-Deacetylase (HDAC)-Hemmstoffen angehört.

Farydak ist in Kombination mit Velcade und Dexamethason zugelassen. Die Forschung zeigt jedoch, dass die Substanz im Allgemeinen die Wirksamkeit von Proteasomenhemmstoffen wie Velcade und Kyprolis bei der Bekämpfung des Myeloms verstärkt.

Die Autoren der aktuellen Studie haben sich deshalb entschieden zu prüfen, wie gut die Kombination von Farydak und Kyprolis als Behandlung für das rezidivierte multiple Myelom ist.

Mindestens zwei andere Studien haben die Kombination aus Farydak und Kyprolis beim rezidivierten multiplen Myelom untersucht. Die aktuelle Studie unterscheidet sich jedoch von den Studien, in dem sie eine andere Dosierung für Farydak verwendet, die sich von der  FDA-genehmigten Dosierung unterscheidet. Diese Dosierung wurde verwendet, um es an die  Kyprolis-Dosierung anzupassen und einige der (potenziellen) Nebenwirkungen zu reduzieren, die bereits in anderen Studien gesehen wurden, die Farydak als Myelomtherapie untersucht haben.

Studiendesign

Zwischen Januar 2012 und April 2013 haben Forscher an vielen Behandlungszentren in den USA 44 rezidivierte/refraktäre Myelompatienten für die Studienteilnahme rekrutiert. Insgesamt nahmen 13 Patienten am Phase 1-Teil der Studie und 31 am Phase 2-Teil der Studie teil. Das mittlere Patientenalter betrug 66 Jahre.

Obwohl Studienteilnehmer nur eine einzige Vorherapie bekommen haben mussten, um an der Studie teilzunehmen, hatten die 44 Studienteilnehmer eine mittlere Zahl von fünf Vortherapien erhalten.

Neunundachtzig Prozent der Patienten hatten vorher Velcade und 89 Prozent eine Behandlung mit einer immunmodulatorischen Therapie, die Thalidomid, Revlimid und Pomalyst einschloss, erhalten. Ungefähr die Hälfte der Patienten (52 Prozent) hatten vorher eine Stammzelltransplantation erhalten.

Die Farydak-Dosierung, der während der Studie verwendet wurde, unterschied sich von der FDA-genehmigten Dosierung, die mit 20 mg Farydak dreimal pro Woche über zwei Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Unterbrechung, angesetzt ist.

In der aktuellen Studie wurde Farydak dreimal pro Woche jede zweite Woche gegeben. Die ermöglicht eine Behandlung, die sich gut mit der üblichen Kyprolis-Dosierung (drei Wochen Behandlung / eine Woche Pause) vereinbaren lässt. Es gibt den Patienten auch eine einwöchige Pause von der Farydak-Behandlung, was die Verträglichkeit der Substanz verbessern könnte.

Der Phase 1-Teil der Studie wurde entworfen, um die im Phase 2-Teil der Studie zu verwendende Zieldosis zu bestimmen. So erhielten die Patienten während der Phase 1 zwischen 20 und 30 mg Farydak an den Tagen 1, 3, 5, 15, 17 und 19 eines 28-tägigen Zyklus.

Während der Phase 1 erhielten die Patienten ebenfalls 20 mg/m² Kyprolis an den Tagen 1 und 2 des ersten Behandlungszyklus; danach wurde die Kyprolis-Dosis auf 27 mg/m² bis 45 mg/m² an den Tagen 8, 9, 15, und 16 im ersten Zyklus und Tagen 1, 2, 8, 9 15, und 16 in den nachfolgenden Zyklen erhöht.

Im Phase 2-Teil der Studie erhielten alle Patienten 30 mg Farydak und 20/45 mg/m² Kyprolis.

Für beide Substanzen sind diese Dosen in der Phase 2 höher als die FDA-genehmigten Dosen, wobei sie für Farydak nur geringfügig höher war. Die Phase 2-Dosis läuft auf insgesamt 180 mg Farydak während jeder vierwöchigen Periode hinaus, im Vergleich zu 160 mg während einer durchschnittlichen vierwöchigen Periode mit der FDA-genehmigten Farydak-Dosis.

Die Kyprolis-Dosis in der Phase 2 ist deutlich höher als die FDA-genehmigte Dosis, die 20 mg/m² zweimal wöchentlich für drei von vier Wochen während des ersten Zyklus, und dann 27 mg/m² (wenn vertragen) in späteren Zyklen beträgt.

Studienergebnisse: Wirksamkeit

Von den Patienten, die die Phase 2-Dosen der Substanzen erhielten, erreichten 72 Prozent mit der Behandlung mindestens eine teilweise Remission; 38 Prozent erreichten eine sehr gute teilweise Remission oder besser.

Zusätzlich zu den 72 Prozent, die mindestens eine teilweise Remission mit der Zweierkombination erreichten, hatten weitere 16 Prozent eine geringe Remission und 6 Prozent eine stabile Krankheit für mindestens eine kurze Zeit während der Behandlung.

Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 17 Monaten für alle evaluierbaren Patienten betrug das mittlere progressionsfreie Überleben 7,7 Monate, das mittlere Gesamtüberleben ist noch nicht erreicht worden. Das zweijährige Gesamtüberleben lag bei 67 Prozent.

Die Ansprechraten waren bei allen Patienten ähnlich, unabhängig davon, ob sie vorher mit Velcade oder einer immunmodulatorischen Substanz behandelt wurden. Die Anwesenheit von chromosomalen Abnormitäten mit höherem Risiko zu Beginn der Studie schien das Ansprechen eines Patienten auf die Behandlung nicht zu beeinflussen.

Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren insgesamt jedoch etwas kürzer bei Patienten, die vorher mit Velcade oder einer immunmodulatorischen Substanz behandelt wurden und auf diese nicht mehr ansprachen. (Die Autoren gaben keine Auskunft darüber, ob die Anwesenheit von chromosomalen Abnormitäten das Gesamtüberleben beeinflusste.)

Studienergebnisse: Sicherheit und Verträglichkeit

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen für alle evaluierbaren Patienten während der Studie waren niedrige Thrombozytenzahlen (38 Prozent), niedrige Leukozytenzahlen (21 Prozent), Erschöpfung (11 Prozent), Anämie (9 Prozent) und Bluthochdruck (9 Prozent).

Wie in vorhergehenden Studien, die Kombinationsbehandlungen mit Farydak testeten, kamen in der aktuellen Studie gastrointestinale Nebenwirkungen häufig vor. Mehr als 80 Prozent der Patienten hatten Durchfall, während sie mit Farydak und Kyprolis behandelt wurden, und drei Viertel der Patienten berichteten von Brechreiz oder Erbrechen.

Diese mit Farydak verbundenen Nebenwirkungen lösten sich oft in den behandlungsfreien Wochen auf, merken die Studienautoren an. Jedoch traten die Nebenwirkungen häufig während der nachfolgenden Behandlung wieder auf.

Die aktuelle Studie ähnelte anderen Kyprolis-Studie dahingehend, dass Patienten mit bestimmten kardialen Gesundheitsproblemen nicht an der Studie teilnehmen konnten. Genauer gesagt konnten nur Patienten an der aktuellen Studie teilnehmen, wenn sie keine verschlechterte Herzfunktion oder eine “klinisch signifikante Herzkrankheit” hatten.

Dennoch hatten drei Patienten (7 Prozent) während der Studie ernste kardiale Nebenwirkungen einschließlich eines Herzversagens mit Todesfolge. Alle diese drei Fälle, bemerken die Autoren, betrafen ältere Patienten (73, 74, und 80 Jahre alt), die kardiale Risikofaktoren, wie Diabetes, hohe Cholesterinwerte und Bluthochdruck hatten.

Insgesamt benötigten 59 Prozent der Patienten Dosisverminderungen von Farydak während der Studie und 9 Prozent der Patienten brachen die Farydak-Behandlung ab. Außerdem benötigten 18 Prozent der Patienten Dosisverminderungen von Kyprolis; kein Patient brach die Behandlung mit Kyprolis ab.

Für weitere Informationen, beziehen Sie sich bitte auf die Studie von Berdeja, J. et al. “Phase I/II Study of the Combination of Panobinostat and Carfilzomib in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma,” in Haematologica, 2015 (Volltext PDF ^[4]; auf Englisch).

Zusatzinformationen

Das progressionsfreie Überleben wurde als die Zeit vom Behandlungsbeginn eines Patienten mit Farydak-Kyprolis bis entweder zu einem Krankheitsprogress oder Tod gemessen.

Die Autoren betrachteten folgende chromosomalen Abnormitäten als Marker für ein Myelom mit erhöhtem Risiko: 1q+, del(1p), t(4; 14); t(14; 16), oder del(17p) auf Grundlage von FISH-Tests oder del (13q) auf Grundlage von herkömmlichen zytogenetischen Tests.