Langfristige Ergebnisse einer europäischen Studie zeigen, dass eine autologe Transplantation, gefolgt von einer Spendertransplantation mit reduzierter Intensität, zu besseren Überlebensergebnissen bei Myelompatienten führen kann als eine einzelne autologenTransplantation oder zwei aufeinanderfolgende autologe Transplantationen.

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von acht Jahren hatten Patienten, die eine autologe Stammzelltransplantation, gefolgt von einer allogenen Stamm­zell­transplantation mit reduzierter Intensität, erhielten, höhere progressions­freie und Gesamtüberlebensraten als Patienten, die entweder eine einzelne autologe Transplantation oder zwei aufeinander folgende autologe Transplantationen erhielten.

Es muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass die europäische Studie begonnen wurde, als die Behandlung mit neuen Myelomsubstanzen, wie Thalidomid, Velcade (Bortezomib) oder Revlimid (Lenalidomid), noch nicht üblich war.

Seit der Einführung der neuen Substanzen hat sich die Lebenserwartung der Myelompatienten deutlich verbessert. Das wiederum wirft Fragen über die geeignete Rolle der Stammzelltransplantation in der Behandlung des Myeloms auf.

Außerdem weisen einige neue Studien, die die Behandlung mit neuartigen Substanzen eingeschlossen haben, darauf hin, dass aufeinander folgende ("Tandem") autologe und allogene Stammzell­­trans­plan­ta­tionen mit reduzierter Intensität keinen Überlebensvorteil im Vergleich zu Tandem autologen Transplantation zeigen.

Die Autoren der europäischen Studie glauben jedoch, dass die Nachbeobachtungszeiten der neueren Studien nicht lang genug waren, um die zwei Transplantationsstrategien ausreichend miteinander vergleichen zu können.

Deshalb glauben die Studienleiter, dass die Tandem auto-allo-Transplantation mit reduzierter Intensität eine Behandlungsoption ist, die insbesondere für jüngere Myelompatienten mit risikoreicher Krankheit in die Therapieüberlegungen mit einbezogen werden sollte.

Die neue Studie ist eine Aktualisierung einer vorhergehenden Analyse, die 2011 veröffentlicht wurde (siehe verwandte Nachrichten ^[1] von Myeloma Beacon; auf Englisch).

Hintergrund

Trotz neuer Fortschritte in der Behandlung des multiplen Myeloms ist die Erkrankung für die Mehrheit der Patienten weiterhin unheilbar.

Die Spenderstammzelltransplantation hat jedoch das Potenzial, eine heilende Therapie für das Myelom zu sein.

Bei diesem Verfahren erhält ein Patient zuerst eine sogenannte Konditionierungstherapie , die aus Bestrah­lung und/oder Chemotherapie besteht, die viele Myelomzellen des Patienten vernichtet. Die Kondition­ierungs­therapie zerstört jedoch auch viele gesunde Stammzellen des Patienten.

Deshalb werden dem Patienten nach der Konditionierungstherapie Stammzellen von einem gesunden Spender gegeben.

Die transplantierten Stammzellen ersetzen diejenigen, die während der Konditionierungstherapie zerstört wurden.

Außerdem können die transplantierten Zellen auch die im Körper des Patienten noch vorhandenen Myelomzellen angreifen oder in der Schach halten, ein als "Graft-versus-Myelom" Effekt bekannter Prozess. Wenn die Graft-versus-Myelom Wirkung erfolgreich ist, ist die Transplantation heilend.

Der Nachteil der Spender-Stammzelltransplantation besteht darin, dass schwere Komplikationen auftreten können.

Zum Beispiel können die Spenderzellen die gesunden Zellen des Transplantationsempfängers angreifen, was als GVHD ("graft versus host disease" auf Englisch) bekannt ist.

Die GVHD und andere ernste, mit der Spenderstammzelltransplantation verbundene Risiken sind der Grund, warum die Behandlung trotz des heilenden Potenzials umstritten bleibt (siehe verwandte Nachrichten ^[2] von Myeloma Beacon; auf Englisch).

Studiendesign

In der aktuellen Studie verglichen europäische Forscher Überlebensergebnisse von Myelompatienten, die eine Tandem auto-allo Transplantation mit reduzierter Intensität (("auto-RICallo") Transplantation) erhielten, mit denjenigen, die entweder nur eine einzelne autologe Transplantation oder eine Tandem autologe Transplantation erhielten.

Zwischen Februar 2001 und Januar 2005 rekrutierten die Forscher 357 multiple Myelompatienten im Alter bis 70 Jahren, die eine stabile Erkrankung oder besser nach ihrer initialen anti-Myelombehandlung hatten.

Die Patienten wurden in zwei Behandlungsgruppen eingeteilt; 108 Patienten mit verfügbaren Geschwister­spendern wurden der Tandem auto-RICallo Transplantationsgruppe zugeteilt, und 249 Patienten wurden der autologen Transplantationsgruppe zugeteilt.

Patienten in der autologen Transplantationsgruppe konnten entweder eine einzelne Transplantation oder eine Tandem autologe Transplantation erhalten.

Ungefähr ein Viertel der Patienten in beiden Behandlungsgruppen (Tandem auto-RICallo und autologe Transplantationsgruppe) hatte eine sogenannte del(13) chromosomale Abnormität. Die Forscher weisen darauf hin, dass, obwohl del(13) selbst kein starker Prognosefaktor ist, es zum Zeitpunkt der Studie die einzige chromosomale Abnormität war, die an allen Behandlungszentren, die an der Studie teilnahmen, entsprechend analysiert werden konnte.

Außerdem bemerken die Autoren, dass Patienten mit einer del(13) Abnormität häufig auch andere chromosomale Abnormitäten haben - wie del(17p), t(14; 16) oder t(14; 20) - die mit einer schlechten Prognose assoziiert worden sind.

Vor der Aufnahme in die Studie erhielten die Patienten in beiden Transplantationsgruppen eine initiale Behandlung mit einer Kombination von Vincristin, Doxorubicin (Adriamycin) und Dexamethason (VAD) oder anderen ähnlichen Therapien. Kein Patient in der Studie erhielt eine initiale Behandlung, die eine der neuen Substanzen einschloss.

Vor den autologen Stammzelltransplantationen erfolgte eine Konditionierung mit einer Standarddosis 200 mg/m² Melphalan.

Vor den allogenen  Transplantationen erfolgte eine Konditionierung mit reduzierter Intensität, die nicht so viele Stammzellen zerstört wie die Hochdosis ("myeloablative") Therapie mit Melphalan.

Die intensitätsreduzierte Konditionierung wird häufig vor Spendertransplantationen verwendet, um die Gefahr der während und nach der Transplantation auftretenden schweren Nebenwirkungen zu senken. Solche Transplantationen  werden auch manchmal als "Mini-" oder "non-myeloablative", allogene Transplantationen bezeichnet.

Die intensitätsreduzierte Konditionierung bestand aus 30 mg/m² Fludarabin über drei Tage plus niedrig dosierter Ganzkörperbestrahlung.

Die Patienten in der Studie konnten bei einem Progress oder Rezidiv weitere  Therapie­maßnahmen erhalten.

So erhielten die meisten Patienten in beiden Behandlungsgruppen schließlich eine Vielzahl anderer Behandlungen, einschließlich zusätzlicher Transplantationen (autologe oder Spender) und Behandlungen mit älteren sowie neuartigen Anti-Myelomsubstanzen.

Darüber hinaus erhielten 20 Prozent der Patienten in der Tandem auto-RICallo Transplantationsgruppe Spender-Lymphozyten-Infusionen, ein Prozess, bei dem Leukozyten vom Stammzellspender gesammelt und in den Myelompatienten infundiert werden.

Überlebensergebnisse

Patienten, die Tandem-auto-RICallo Transplantationen als einen Teil des ursprünglichen Studiendesigns erhielten, hatten bessere Überlebensergebnisse als diejenigen, die entweder Einzel- oder Tandem autologe Transplantationen erhielten.

Die progressionsfreien Überlebensraten acht Jahre nach der ersten Transplantation betrugen 22 Prozent bzw. 12 Prozent für die beiden Gruppen.

Außerdem betrugen die Gesamtüberlebensraten nach acht Jahren 49 Prozent und 36 Prozent (siehe Abbildung rechts).

Der Gesamtüberlebensvorteil für die  Tandem auto-RICallo Transplantation wurde ungefähr zwei bis drei Jahre nach dem Erhalt der ersten Transplantation sichtbar.

Vor diesem Zeitpunkt war das Gesamtüberleben durch die mit der Spendertransplantation verbundenen Komplikationen bei den Patienten niedriger, die eine Tandem-auto-RICallo Transplantation erhielten, als bei denjenigen, die entweder Einzel- oder Tandem-Auto- Transplantationen erhielten.

Eine berechtigte Frage besteht darin, ob der bei der auto-RICallo Transplantation beobachtete Überlebensvorteil dadurch zu Stande kommt, dass einige der Patienten in der Vergleichsgruppe nur eine einzelne autologe Transplantation erhielten.

Der Überlebensvorteil für die auto-RICallo Transplantation dauert jedoch an, wenn Vergleiche mit den Patienten gemacht werden, die als einen Teil des Studiendesigns zwei Transplantationen erhielten.

Die Gesamtüberlebensrate acht Jahre nach der zweiten Transplantation betrug 52 Prozent für die auto-RICallo Patienten und 35 Prozent für Patienten, die Tandem autologe Transplantationen erhielten (siehe Abbildung rechts).

Die auto-RICall Transplantation erzielte auch bei Patienten mit der chromosomalen Abnormität del(13) bessere Ergebnisse.

Bei diesen Patienten betrug die achtjährige Gesamtüber­lebensrate 47 Prozent für Patienten, die die Tandem auto-RICallo Transplantationen erhielten, im Vergleich zu 31 Prozent der Patienten, die Einzel- oder Tandem autologe Transplantationen erhielten.

Bei Patienten ohne die del (13) Abnormität betrug das achtjährige Gesamtüberleben 55 bzw. 46 Prozent.

Auf Grundlage dieser Ergebnisse denken die Forscher, dass sich die schlechte Prognose bei chromo­somale Abnormitäten wie del(13) durch die allogene Transplantation teilweise überwinden lässt (siehe verwandte Nachrichten ^[5] von Myeloma Beacon).

Sicherheitsergebnisse

Unter Patienten, die die Tandem auto-RICallo Transplantationen erhielten, entwickelten 31 Prozent akute GVHD, die innerhalb der ersten 100 Tage nach einer Transplantation vorkommt, und 54 Prozent chronische GVHD, die mehr als 100 Tage nach einer Transplantation vorkommt.

Insgesamt betrug die auf die Behandlung zurückzuführende Mortalität 13 Prozent in der auto-RICallo Patientengruppe. Im Vergleich dazu hatten Patienten, die Tandem-Auto- Transplantation als einen Teil ihres Studiendesigns erhielten, eine auf die Behandlung zurückzuführende Mortalität von nur 3 Prozent.

Die meisten auf die Behandlung zurückzuführenden Todesfälle in der auto-RICallo Gruppe kamen unter den Patienten vor, die akute GVHD entwickelten. Die auf die Behandlung zurückzuführende Mortalität in dieser Patientengruppe betrug 36 Prozent im Vergleich zu 4 Prozent bei Patienten, die keine akute GVHD entwickelten.

Diskussion

Zwei ähnliche Studien sind in den letzten Jahren durchgeführt worden.

In einer vorherigen Studie unterschieden sich das progressionsfreie und Gesamtüberleben für Patienten, die eine Tandem-auto-RICallo Transplantationen erhielten,  nicht signifikant von den Überlebensraten, die bei der autologen Tandem Transplantation gesehen wurden.

Jedoch weisen die Autoren der aktuellen Studie darauf hin, dass die Überlebensergebnisse in dieser ersten Studie nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von nur drei Jahren gemessen wurden. Die Wissenschaftler glauben, dass eine Nachbeobachtungszeit von mindestens fünf Jahren erforderlich ist, um den Wert der Tandem-auto-RICallo Transplantation bei Myelompatienten richtig zu bewerten.

In einer zweiten Studie führte die Tandem auto-RICallo Transplantation zu keinem bedeutenden Über­lebens­vorteil gegenüber einer von einer Erhaltungstherapie gefolgten autologen Transplantation.

Jedoch haben in dieser Studie die Tandem auto-RICallo Patienten nur eine niedrig dosierte Ganz­körper­bestrahlung als Konditionierung vor ihrer Spendertransplantation erhalten und kein Fludarabin.

Außerdem bemerken die Autoren der aktuellen Studie, dass, wenn auch es keinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Patientengruppen in der zweiten Studie gab, die Rate des Rezidivs/Fortschritts nach sechs Jahren in dieser Studie bei den auto-RICallo Patienten deutlich niedriger war als bei den Patienten, die nur eine autologe Transplantation erhielten (55 Prozent gegenüber 79 Prozent).

So glauben die Autoren, dass die Tandem-auto-RICallo Transplantation weiterhin als eine potenzielle Behandlungsoption für Myelompatienten untersucht werden sollte.

Insbesondere glauben sie, dass diese Option vor allem für jüngere Patienten mit erhöhtem Risiko in Frage kommt. Die Ergebnisse der aktuellen Studie weisen darauf hin, dass die Tandem auto-RICallo Trans­plan­ta­tion für Patienten mit risikoreicher Krankheit vorteilhaft zu sein scheint und dass jüngere Patienten, die eine Spender-Transplantationen erhalten, eine niedrigere, auf die Behandlung zurück­zuführende Mortalität haben als ältere Patienten.

Für weitere Informationen über die aktuelle Studie, siehe bitte den Artikel in der Zeitschrift Blood ^[6] (Zu­sammen­fassung auf Englisch).